一类四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶类激酶抑制剂及其制备方法及用途

本发明涉及药物领域，具体地涉及一类四氢苯并呋喃[2,3-c]吡啶类激酶抑制剂及其制备方法及用途。

背景技术：

1、p21活化激酶(paks)是细胞内丝氨酸/苏氨酸特异性的蛋白激酶，在细胞骨架组织、细胞形态发生和细胞存活中起着重要作用。参与调控包括癌症、传染病和神经疾病在内的多种疾病。paks位于多种肿瘤发生所必需的信号通路的交界处。当paks表达过高、突变或被上游信号如细胞分裂控制蛋白cdc42或rac异常激活时，会影响erk、akt和wnt等通路，在细胞内产生致癌信号，包括促进细胞自主生长信号、逃避凋亡和促进侵袭、转移等。此外，paks蛋白在多种人类癌症中上调，且与肿瘤晚期程度以及患者的生存率降低呈正相关。因此，研发pak抑制剂是治疗肿瘤的一个重要策略。

2、paks家族由六个成员组成，根据序列和结构同源性分为两个类型：i型(pak1-3)和ii型(pak4-6)。然而，i型paks已经被证明是极具挑战性的小分子药物靶点。而且，最近一项研究指出pak2的抑制与急性心血管毒性有关，并且会因pak1的抑制而增强。这项研究导致泛i型paks抑制剂的研究令人担忧。而ii型的pak4促进braf或kras驱动的肿瘤侵袭、转移和增殖，这引起了人们极大的兴趣。同时，近期研究显示，pak4参与肿瘤免疫。pak4在低t细胞和树突状细胞浸润的肿瘤活检富集，并且与免疫标志物响应以及t细胞浸润呈负相关。此外，pak4的基因敲除可诱导内皮细胞粘附蛋白的重新表达，减少血管异常，改善t细胞浸润。在b16黑色素瘤小鼠模型中，pak4的敲除会使pd-1抗体的治疗更加敏感，并改善t细胞浸润。

3、目前，仅有一款karyopharm公司开发的pak4抑制剂atg-019(kpt-9274)处于i期临床研究，用于治疗晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤。kpt-9274是一类pak4变构抑制剂，不直接抑制pak4激酶活性，但可下调肿瘤细胞中pak4蛋白和下游信号的磷酸化水平；并且，kpt-9274对i型paks无明显抑制作用。同时，它对多种肿瘤细胞有良好的抑制活性且在肾癌、胰腺癌模型中有良好的抗肿瘤活性。此外，在小鼠b16黑色素瘤、mc38结肠癌和多形性胶质母细胞瘤模型中，kpt-9274与pd-1单抗或car-t疗法联用相对于单一用药提高了抗肿瘤效果。

4、综上，pak4在肿瘤发生发展以及肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用，因此，开发靶向pak4的小分子药物具有良好的市场前景。目前，该领域尚无药物上市，仅有一款药物处于临床研发阶段，亟需开发更多新颖结构的pak4抑制剂以满足临床需求。因此，发明人希望能开发一种高效低毒代谢性良好的高选择性pak4抑制剂，为肿瘤治疗提供新的选项。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种式i所示化合物及其制备方法和其在抗肿瘤方面的用途。

2、本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式i所示化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，

3、

4、其中，

5、a选自下组：其中，r0选自下组：氢、c1-c6烷基；

6、v、w、x、y各自独立地选自下组：n、cr4，其中，r4选自下组：氢、卤素、羟基、c1-c6烷氧基、氨基、氰基、c1-c6烷基；

7、z选自下组：

8、r1选自下组：氢、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o、s的杂原子的4-8元杂环烷基、取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o、s的杂原子的5-6元杂芳基；其中，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、c1-c6烷氧基、氨基、c1-c6烷基；

9、r2选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c2-c6烯基、取代或未取代的c2-c6炔基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o、s的杂原子的4-8元杂环烷基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o、s的杂原子的5-6元杂芳基、其中，n选自下组：0、1、2、3，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、二氟甲基、氧代(＝o)、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基，所述杂环烷基选自下组：单环、并环、螺环、桥环；

10、r3选自下组：氢、氨基。

11、在另一优选例中，a选自下组：其中，r0选自下组：h、c1-c6烷基；

12、v、w、x、y各自独立地选自下组：n、cr4，其中，r4选自下组：氢、卤素、c1-c6烷基；

13、z选自下组：

14、r1选自下组：氢、卤素、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c10芳基；其中，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、c1-c6烷基；

15、r2选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o、s的杂原子的4-8元杂环烷基、取代或未取代c3-c8环烷基、其中，n选自下组：0、1、2，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、巯基、二氟甲基、氧代(＝o)、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基，所述杂环烷基选自下组：单环、并环、螺环、桥环；

16、r3选自下组：氢、氨基。

17、在另一优选例中，a选自下组：其中，r0为h。

18、在另一优选例中，选自下组：

19、

20、r4选自下组：氢、卤素。

21、在另一优选例中，r2选自下组：取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的含1、2或3个选自n、o、s的杂原子的4-8元杂环烷基、取代或未取代c3-c8环烷基、其中，n选自下组：0、1、2、3，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、巯基、二氟甲基、氧代(＝o)、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基，所述杂环烷基选自下组：单环、并环、螺环、桥环。

22、在另一优选例中，r2选自取代或未取代的下组基团：c1-c6烷基、

23、在另一优选例中，r1选自下组：氢、卤素、取代或未取代的c6-c10芳基；其中，所述取代独立地指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、c1-c6烷基。

24、在另一优选例中，所述化合物选自下组：

25、

26、

27、

28、

29、本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的本发明第一方面所述的化合物。

30、本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗选自下组的疾病：癌症、传染病、神经疾病。

31、本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于抑制pak4激酶活性。

32、本发明的第五方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物的用途，用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗pak4激酶活性相关疾病。

33、在另一优选例中，所述pak4激酶活性相关疾病选自下组：癌症、传染病、神经疾病。

34、在另一优选例中，所述癌症选自下组：非霍奇金淋巴瘤、肾癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠癌、胶质母细胞瘤。

35、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。