一种2，4-二氯氟苯的制备方法与流程

本发明涉及中间体制备领域，具体涉及一种制备2，4-二氯氟苯的方法。

背景技术：

1、2，4-二氯氟苯是一种重要的精细化工中间体，是用来合成环丙沙星(afinidad，2001,58(494),276-280)、吉非替尼(cn108503597)这些重要药物分子，也可以用来合成1，2，4-三氟苯(cn110498730)、2，4，5-三氟苯乙酸(cn109400459)、1，2，4，5-四氟苯(cn105646140)等重要的含多氟的化工中间体。

2、目前，2，4-二氯氟苯的合成技术中，主要差别在于氟原子的引入方式：1)从氟苯出发进行两次氯化(jp04001145a1992-01-06)；2)从2，4-二氯苯胺重氮化后氟化(tetrahedronletters(2013),54(10),1261-1263.)；3)通过对缺电子的苯环进行亲核取代反应用kf来取代氯原子(cn1075949a1993-09-08)；4)直接对1，2，4-三氯苯进行氟原子的选择性亲核取代反应(cn109851471a2019-06-07)。

3、中国专利cn101613286报道了从氯苯出发进行硝化得到2-氯硝基苯和4-氯硝基苯的混合物，接着在相转移催化剂作用下进行氟化得到混合物，然后进一步氯化，经过分离后得到2，4-二氯氟苯。该方法在氟代硝基苯氯化这步会引入氯代的位置异构体，导致总收率的下降以及后期分离的压力。

4、中国专利cn101289396报道了从2-氯硝基苯和4-氯硝基苯的混合物出发，在金属盐催化下进行氯化，分离出2，3-二氯硝基苯后，对剩余的混合物用kf进行氟化得到氟氯混合物，然后分离出2，4-二氟硝基苯后进行高温氯化，得到2，4-二氯氟苯。该方法经过多步分离，分离成本较高，而且中间分离的效果直接影响了最终产品的纯度和收率。

5、中国专利cn109851471报道了一种采用对叔丁基杯[6]芳烃与三羟甲基硼酸酯复合催化剂来实现1，2，4-三氯苯的选择性氟化。

6、氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}是一种特殊的表面活性剂，在碱性条件下具有很好的稳定性。

7、2，2-二羟甲基硼酸酯是一种性质优良的溶剂。

8、本发明申请在研究过程中意外的发现，氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}在kf和硝基取代的芳基氯反应过程中具有较好的催化效果，同时，研究人员发现2，2-二羟甲基硼酸酯对氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}催化反应具有很好的促进作用。

技术实现思路

1、本发明提供一种条件温和，反应收率高的2，4-二氯氟苯的制备方法。

2、本发明2，4-二氯氟苯的制备方法包括：

3、步骤(1)取代硝基苯在催化剂a存在下与氟化钾接触反应合成含氟取代的硝基苯，

4、步骤(2)将步骤(1)合成得到的含氟取代的硝基苯在催化剂b存在下与氯气接触反应合成得到2，4-二氯氟苯；

5、其中，步骤(1)中所述的取代硝基苯为对氯硝基苯、3，4-二氯硝基苯和2，5-二氯硝基苯中一种，步骤(2)中所述的含氟取代的硝基苯为对氟硝基苯、3-氯-4-氟硝基苯和2氟-5-氯硝基苯一种；

6、优选地，本发明所述催化剂a为氟化{四[三(吡咯烷基)正膦亚基氨基]鏻}。

7、优选地，催化剂b为三氯化铁和/或偶氮二环己基甲腈。

8、优选地，在步骤(1)中加入硼酸酯。

9、有益效果：

10、1、相比现有技术中重氮/氟化裂解的生产工艺，本发明的生产工艺更安全，三废少。本发明制备方法反应条件更加温和，后处理更加简单，收率高、成本低，更适合工业上放大生产。

11、2、本发明中氟化反应过程中硼酸酯对催化a的催化效果有较好的促进效果，大大的提高了催化剂a在氟化反应中催化效果，提高了反应收率和产物纯度。

技术特征：

1.一种2，4-二氯氟苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中氟化钾优选为无水氟化钾，氟化反应中优选加入硼酸酯作为助剂，硼酸酯优选2，2-二羟甲基丙酸硼酸酯；相对于1mol取代硝基苯原料，所述催化剂a用量为0.01-1mol，优选为0.01-0.15mol；硼酸酯与催化剂a的中重量比为≥1，优选≥5，特别优选≥10。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应在非质子极性溶剂中进行，所述的非质子极性溶剂优选dmf、dmac、dmso、nmp或dmi；相对于1mol取代硝基苯原料，所述催化剂a用量为0.01-0.1mol。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，与氟化钾反应时氟化温℃为80-240℃，优选为150-180℃；时间为1-10h，优选为2-8h。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中相对于1mol原料含氟取代的硝基原料，氯气用量为1-3mol，优选为1-2.1mol。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中氯化反应任选的加入有机溶剂，所述的有机溶剂优选二氯乙烷和2，4-二氯三氟甲苯。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中含氟取代的硝基苯与氯气反应时，氯化反应温℃为80-240℃，优选为120-200℃；反应时间为1-10h，优选为2-5h。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当含氟取代硝基苯为对氟取代硝基苯是，氯化反应可以分两步进行，第一步在三氯化铁催化下在苯环上上一个氯，第二步在偶氮二环己基甲腈催化下上第二个氯，相对于1mol含氟取代的硝基苯，催化剂三氯化铁用量为0.005-0.1mol。

9.根据7或8所述的制备方法，其特征在于，相对于1mol含氟取代的硝基苯原料，催化剂偶氮二环己基甲腈用量为0.01-0.2mol，优选为0.01-0.1mol。

技术总结
本发明提供一种2，4‑二氯氟苯的制备方法，包括：步骤(1)取代的硝基苯，在催化剂下与氟化钾反应，合成含氟取代的硝基苯中间体，步骤(2)将步骤(1)制备得到的含氟取代的硝基苯与氯气反应合成2，4‑二氯氟苯。本发明的方法条件温和、纯度和收率高、三废少，具有广阔的应用前景。

技术研发人员：焦体,王志会
受保护的技术使用者：帕潘纳（北京）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/7