一种蛋白激酶抑制剂的枸橼酸盐、其晶型、制备方法和用途与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种蛋白激酶抑制剂的枸橼酸盐、其晶型a、晶型b、晶型c和晶型d，及其制备方法和用途。

背景技术：

1、过度增殖性疾病如癌症和炎症吸引着学术界为其提供有效治疗手段，并在这方面已做出努力，识别并靶向了在增殖性疾病中发挥作用的特定机制。

2、肿瘤的发展与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,cdk)及其调控蛋白的基因变异和调控异常密切相关，表明cdk抑制剂可能是有效的抗癌疗法。

3、cdk是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖的原动力。cdk调节哺乳动物细胞周期的启动、进展和完成，并且对细胞生长很关键。大部分已知的cdk，包括cdk1至cdk9，都直接或间接参与细胞周期进展过程。直接参与细胞周期进展的cdk，如cdk1-4和cdk6，可分为g1、s或g2m期酶。异常增殖是癌症细胞的特征，cdk功能异常在许多实体瘤中高频发生。

4、cdk及其相关蛋白在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的作用十分关键。因此，靶向多个cdks或特定cdks治疗增生异常疾病，如癌症的疗法具有极大潜力。cdk抑制剂也可被用于治疗如病毒感染，自身免疫性疾病和神经退行性疾病等其他疾病。cdk靶向疗法也可与其他治疗药物联合使用用于上述疾病的治疗。

5、因此，具有cdk抑制活性的化合物对癌症的预防和治疗具有重要意义。虽然cdk4/6抑制剂在文献中已有报道，如wo2010020675和wo2012064805，许多半衰期较短或者有毒性，目前全球已有三款cdk4/6抑制剂类抗肿瘤药物获得fda上市批准，分别是辉瑞的palbociclib、诺华的ribociclib和礼来公司的abemaciclib，其用于hr+、her2-的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性患者的治疗。

6、目前对于治疗过度增殖性疾病的新型cdk4/6抑制剂的需求将越来越迫切，其在疗效、稳定性、选择性、安全性、药效学特征和药代动力学特征至少有一方面具有优势。另外，鉴于上述对cdk4/6抑制剂的稳定性、安全性等方面的考虑，也迫切需要寻求可用于长效治疗的盐型及其晶型形式。

技术实现思路

1、在一方面，本发明提供一种(i)所示化合物的枸橼酸盐。

2、

3、在一个实施方案中，所述式(i)所示化合物与枸橼酸的摩尔比为约1:1-1:3。

4、在另一方面，本发明提供式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a，其中所述晶型a的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.9±0.2°、18.4±0.2°、19.2±0.2°、19.5±0.2°和20.5±0.2°。

5、在另一方面，本发明提供式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b，所述晶型b的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.3±0.2°、11.2±0.2°、14.1±0.2°、16.7±0.2°和18.4±0.2°。

6、在另一方面，本发明提供式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c，其中所述晶型c的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.0±0.2°、15.6±0.2°、19.4±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°。

7、在另一方面，本发明提供式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型d，其中所述晶型d的x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.0±0.2°、16.8±0.2°、18.6±0.2°、19.8±0.2°和24.6±0.2°。

8、在一方面，本发明提供制备式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a、晶型b以及晶型c的方法。

9、在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含选自以下的一种或多种：(i)本发明的式(i)所示化合物的枸橼酸盐；(ii)本发明的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a；(iii)本发明的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b；(iv)本发明的式(i)所示的化合物的枸橼酸盐的晶型c；(v)本发明的式(i)所示的化合物枸橼酸盐的晶型d。

10、在一方面，本发明提供本发明的式(i)所示化合物的枸橼酸盐、晶型a、晶型b、晶型c、晶型d以及本发明的组合物在制备用于治疗、改善或预防对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6有响应的病症的药物中的用途。

11、在另一方面，本发明提供本发明的式(i)所示化合物的枸橼酸盐、晶型a、晶型b、晶型c、晶型d以及本发明的组合物在制备用于治疗、改善或预防细胞增殖异常的药物中的用途。

12、在又一方面，本发明提供本发明的式(i)所示化合物的枸橼酸盐、晶型a、晶型b、晶型c、晶型d以及本发明的组合物，其任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、改善或预防对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6有响应的病症的药物中的用途。

13、在还一方面，本发明提供本发明的式(i)所示化合物的枸橼酸盐、晶型a、晶型b、晶型c、晶型d以及本发明的组合物，其任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、改善或预防细胞增殖异常的药物中的用途。

技术特征：

1.一种式(i)所示化合物的枸橼酸盐

2.权利要求1所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐，其中

3.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a，其中

4.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a，其中

5.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b，其中

6.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b，其中

7.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c，其中

8.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c，其中

9.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型d，其中

10.式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型d，其中

11.制备式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a的方法，其包括以下步骤：

12.权利要求11所述的方法，其中

13.制备式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b的方法，其包括以下步骤：

14.权利要求13所述的方法，其中

15.权利要求13所述的方法，其中

16.制备式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c的方法，其包括以下步骤：

17.一种药物组合物，其包含选自以下的一种或多种：

18.权利要求1-2所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐或权利要求3-4所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a或权利要求5-6所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b或权利要求7-8所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c或权利要求9-10所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型d或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6有响应的病症的药物中的用途。

19.权利要求1-2所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐或权利要求3-4所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a或权利要求5-6所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b或权利要求7-8所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c或权利要求9-10所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型d或权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防细胞增殖异常的药物中的用途。

20.权利要求1-2所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐或权利要求3-4所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a或权利要求5-6所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b或权利要求7-8所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c或权利要求9-10所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型d或权利要求17所述的药物组合物，任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、改善或预防对抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6有响应的病症的药物中的用途。

21.权利要求1-2所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐或权利要求3-4所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型a或权利要求5-6所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型b或权利要求7-8所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型c或权利要求9-10所述的式(i)所示化合物的枸橼酸盐的晶型d或权利要求17所述的药物组合物，任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、改善或预防细胞增殖异常的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及一种式(I)化合物的枸橼酸盐。本发明还涉及一种式(I)化合物的枸橼酸盐的晶型A、晶型B、晶型C以及晶型D。本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明的(I)化合物的枸橼酸盐、其晶型A、晶型B、晶型C以及晶型D中的至少一种。本发明还涉及本发明的枸橼酸盐、其晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本发明的药物组合物在制备用于治疗、预防或改善细胞增殖异常的药物中的用途。本发明还涉及本发明的枸橼酸盐、其晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及本发明的药物组合物，任选地与第二治疗剂组合，在制备用于治疗、预防或改善细胞增殖异常的药物中的用途。

技术研发人员：王可心,彭昱晖,朱乔有,黄文姝,刘九知,黄荣涛,靳美霞,余江天,朱霜
受保护的技术使用者：锦州奥鸿药业有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15