一种替普瑞酮的工业化生产方法及其应用

本发明属于替普瑞酮合成领域，具体涉及一种替普瑞酮的工业化生产方法及其应用。

背景技术：

1、替普瑞酮(teprenone)，为萜烯类化合物，分子式为c23h38o，该化合物化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九烷四烯-2-酮，由(5e，9e，13e)和(5z，9e，13e)两种几何异构体的混合物组成，颜色为无色到浅黄色，是一种有特殊香味的油状液体。

2、替普瑞酮，能够促进胃黏膜、胃粘液的主要防御因子高分子糖蛋白的合成，增加粘液中磷脂的浓度，从而起到保护胃黏膜的作用。临床上主要用于急性胃炎、慢性胃炎急性加重期，胃粘膜病变(糜烂、出血、潮红、浮肿)的改善和较强的抗胃溃疡作用。

3、已报道的替普瑞酮主要有两种途径来合成，一种是通过香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烷基酯通过carroll反应来制备，另一种是以(2e，6e)-法尼醇或法尼基丙酮为起始原料通过合成中间体香叶基芳樟醇，然后再经过carroll反应制备而成，上述方法普遍存在制备路线步骤长的问题，且使用多种特殊试剂如格式试剂等，反应条件苛刻且污染性高，不利于工业化生产。或者使用烃基取代的三苯基磷，但由此得到的产物中反式异构体的比例很低，难以达到药用标准中对全反式异构体比例的要求。为克服上述缺陷，开发一种经济环保可持续的新方法，以提高替普瑞酮的工业化制备效益显得尤为重要。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了解决现有替普瑞酮合成方法路线长、副反应多、且需要使用香叶醇、磺酸化试剂等特殊试剂的技术问题，而提供了一种替普瑞酮的工业化生产方法及其应用。

2、本发明的目的之一在于提供一种替普瑞酮的工业化生产方法，该方法按以下步骤进行：

3、步骤1：先将法尼烯与乙酰乙酸酯在催化剂作用下合成法尼烯酮酸酯，再在碱性催化剂作用下水解脱羧，得到法尼基丙酮；

4、步骤2：采用还原剂将法尼烯丙酮还原成(5e，9e)-6，10，14-三甲基-5，9，13-三烯-2-醇；

5、步骤3：在催化剂的作用下采用卤化剂对步骤2产物进行卤代反应，得到(5e，9e)-6，10，14-三甲基-5，9，13-三烯-2-醇的卤代物；

6、步骤4：将步骤3产物和三苯基膦反应，得到其烃基卤化磷，再将烃基卤化磷溶于反应溶剂中，加入氢氧化钠溶液，合成(5e，9e)-10，14-二甲基-5，9，13-三烯-2-亚基)三苯基-l5-膦烷；

7、步骤5：在催化剂的作用下，将4-羟基戊醛与步骤4产物在溶剂中反应合成(5e，9e，13e)-6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-四烯-2-醇；

8、步骤6：向步骤5产物中加入溶剂、丙酮和催化剂，在氮气保护和室温条件下反应，得到替普瑞酮。

9、进一步限定，步骤1中法尼烯为β-法尼烯或α-法尼烯。

10、进一步限定，步骤1中乙酰乙酸酯包括乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯、乙酰乙酸异丁丙酯、乙酰乙酸叔丁酯。

11、进一步限定，步骤1中催化剂为(乙酰丙酮)二羰基铑。

12、进一步限定，步骤1中碱性催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、三乙胺、氯化锂、溴化锂、碘化锂的水溶液。

13、进一步限定，步骤1中法尼烯与乙酰乙酸酯和催化剂的质量比为(70-90):(50-70):1，法尼烯酮酸酯与碱性催化剂干重的质量比为(900-1000):1。

14、进一步限定，步骤2中还原剂包括异丙醇铝，还原的温度为50-120℃。

15、进一步限定，步骤2中还原剂与法尼烯丙酮的质量比为(1.2-1.8):1。

16、进一步限定，步骤3中卤化剂包括ncs、nbs、socl2、pcl3、pcl5。

17、进一步限定，步骤3中催化剂包括dmtu、吡啶、三级胺。

18、进一步限定，步骤3中卤化剂与催化剂和步骤2产物的质量比为(4-6):1:(4-6)。

19、进一步限定，步骤4中反应溶剂包括干燥的乙醚、苯、甲苯。

20、进一步限定，步骤4中两个阶段的反应温度均为-15～10℃，反应时间均为2-7h。

21、进一步限定，步骤4中步骤3产物与三苯基磷的质量比为(1-5):1。

22、进一步限定，步骤5中催化剂包括氢氧化钠、醇钠、二(三甲基硅基)氨基钠。

23、进一步限定，步骤5中溶剂包括乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷。

24、进一步限定，步骤5中温度为-50～10℃。

25、进一步限定，步骤5中步骤4产物与4-羟基戊醛和催化剂的质量比为(4～5):1:(0.01-0.1)。

26、进一步限定，步骤6中催化剂为三级丁醇铝、异丙醇铝。

27、进一步限定，步骤6中溶剂为苯、甲苯。

28、进一步限定，步骤6中步骤5产物与丙酮和催化剂的质量比为(20-30):(27-35):1。

29、本发明的目的之二在于提供一种按上述方法制得的替普瑞酮。

30、本发明的目的之三在于提供一种按上述方法制得的替普瑞酮作为治疗胃病的药物应用。

31、进一步限定，胃病包括急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、胃粘膜病变。

32、本发明与现有技术相比具有的显著效果：

33、1)本发明以法尼烯作为起始原料，使其在催化剂作用下与乙酰乙酸酯反应得到法尼烯酮酸酯，然后脱羧生成法尼烯丙酮，再经还原反应、卤代反应、wittig反应等步骤，得到替普瑞酮。

34、2)本发明解决了目前制备替普瑞酮的方法需要使用格式试剂乙烯基氯化镁，反应条件苛刻且污染性高以及产物中反式异构体的比例很低，难以达到药用标准中对全反式异构体比例的要求的问题。

35、3)本发明的方法合成路线转化步骤少，制备替普瑞酮的产率高、纯度高。

技术特征：

1.一种替普瑞酮的工业化生产方法，其特征在于，该方法按以下步骤进行：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中法尼烯为β-法尼烯或α-法尼烯，乙酰乙酸酯包括乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯、乙酰乙酸异丁丙酯、乙酰乙酸叔丁酯，催化剂为(乙酰丙酮)二羰基铑，碱性催化剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、三乙胺、氯化锂、溴化锂、碘化锂的水溶液，法尼烯与乙酰乙酸酯和催化剂的质量比为(70-90):(50-70):1，法尼烯酮酸酯与碱性催化剂干重的质量比为(900-1000):1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中还原剂包括异丙醇铝，还原的温度为50-120℃，还原剂与法尼烯丙酮的质量比为(1.2-1.8):1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中卤化剂包括ncs、nbs、socl2、pcl3、pcl5，催化剂包括dmtu、吡啶、三级胺，卤化剂与催化剂和步骤2产物的质量比为(4-6):1:(4-6)。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4中反应溶剂包括干燥的乙醚、苯、甲苯，两个阶段的反应温度均为-15～10℃，反应时间均为2-7h，步骤3产物与三苯基磷的质量比为(1-5):1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5中催化剂包括氢氧化钠、醇钠、二(三甲基硅基)氨基钠，溶剂包括乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷，温度为-50～10℃，步骤4产物与4-羟基戊醛和催化剂的质量比为(4～5):1:(0.01-0.1)。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6中催化剂为三级丁醇铝、异丙醇铝，溶剂为苯、甲苯，步骤5产物与丙酮和催化剂的质量比为(20-30):(27-35):1。

8.权利要求1-7任一项所述的方法制得的替普瑞酮。

9.权利要求1-7任一项所述的方法制得的替普瑞酮作为治疗胃病的药物应用。

10.权利要求9所述的应用，其特征在于，胃病包括急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、胃粘膜病变。

技术总结
一种替普瑞酮的工业化生产方法及其应用。本发明属于替普瑞酮合成领域。本发明的目的是为了解决现有替普瑞酮合成方法路线长、副反应多、且需要使用特殊试剂的技术问题。本发明的方法：先将法尼烯在催化剂作用下与乙酰乙酸酯反应得到法尼烯酮酸酯，然后脱羧生成法尼烯丙酮，再经还原反应、卤代反应、Wittig反应，得到替普瑞酮。所述方法避免了现有工艺的缺点，合成路线转化步骤少，制备替普瑞酮的产率高、纯度高，适合工业化生产。本发明的替普瑞酮作为治疗胃病的药物应用。

技术研发人员：张海波,陈雪冬,王磊,门潇,王帆
受保护的技术使用者：中国科学院青岛生物能源与过程研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22