贝前列素钠中间体及其制备方法与流程

本发明属于药物化学领域，涉及贝前列素钠的制备方法，具体涉及贝前列素钠中间体及其制备方法。

背景技术：

1、贝前列素钠(商品名dorner)属于前列环素衍生物，化学名称为(±)-2,3,3a,8b-四氢-2-羟基-1-(3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1h-环戊并[b]苯并呋喃-5-丁酸钠，是由日本toray industries,inc.开发的抗血小板药物。

2、贝前列素是第一个生物学稳定具有口服活性的前列环素类似物，1992年贝前列素(beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(pah)已被美国fda批准进入ⅱ期临床，2007年toray和astellas公司(前yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(careload la)在日本获批用于治疗pah，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。贝前列素钠是前列环素(pgi2)的衍生物，是花生四烯酸在体内代谢的最终产物，具有强力抑制血小板凝集和血管扩张的作用。

3、内源性pgi2主要由血管内皮细胞合成，是花生四烯酸(aa)的代谢产物。aa通过环氧酶(cox-1或cox-2)代谢成不稳定的前列腺素h2(pgh2)。pgh2是5种主要前列腺素的共同前体，包括血栓素a2(txa2)、前列腺素d2(pgd2)、前列腺素e2(pge2)，pgi2和前列腺素f2a(pgf2a)。pgi2性质不稳定，经静脉注射后血浆半衰期短，约2min。pgi2与前列环素膜(ip)受体特异性结合。ip受体在血管、白细胞和血小板中均表达丰富，能被前列腺素迅速激活。ip受体与gs蛋白偶联并激活腺苷酸环化酶(ac)，导致环磷酸腺苷(camp)水平升高，肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌增殖，促使内皮细胞释放一氧化氮(no)。no可促进pgi2生成增加，发挥其主要生物学效应。某些特定情况下，ip受体也可能与gq蛋白偶联，激活血管收缩通路。然而，前列环素并不仅仅选择ip受体，还可能激活位于细胞表面以及细胞核内的前列腺素e受体(ep)，以及位于核内的过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)。pgi2还具有强大的抗炎症、抗血小板聚集、抑制肺纤维细胞产生胶原的作用。

4、贝前列素钠是一种外源性的前列环素类似物，与内源性前列环素结构相似，空腹吸收迅速，化学性质稳定，30min后达峰浓度，清除半衰期约35～40min。贝前列素钠与ip受体特异性结合，提高胞浆内camp浓度，抑制ca2+从胞内释放，发挥舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集、抑制细胞增殖及炎症反应并保护血管内皮细胞的作用，从而抵抗tax2引起的缩血管效应，最终舒张肺小动脉，降低肺动脉压力并抑制肺动脉血管重构和原位血栓形成。

5、关于贝前列素钠的制备方法，专利us5202447、jp59134787和jp2003002885描述了贝前列素钠的合成方法(见路线1)，该方法以环戊二烯为起始物，合成步骤多，收率极低。

6、路线1：

7、

8、专利wo2004/005274和jp07238046描述了另一条合成路线(见路线2)，该路线以苯酚为起始物，经过溴化，溴丙烯保护后，与呋喃反应后经重排等一系列反应得到产物，该过程收率较路线1高，但其中1,4-加成反应的收率不高，且其中需要用到四氧化锇等毒性较大化学物质进行双键的断裂氧化，反应对合成人员的安全防护要求高、存在操作不便等缺点。

9、路线2：

10、

11、因此，本领域需要开发一种生产成本低、过程高效、操作方便、适合工业化生产的关键中间体化合物，这种中间体能够适用于贝前列素钠的合成路线。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种反应条件温和、操作简便、安全、产率较高的贝前列素钠的制备方法，并且提供了一种制备贝前列素钠的新的中间体及其制备方法。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、第一方面，本发明提供了一种贝前列素钠的制备方法，制备路线如下：

4、

5、*和**同时为r构型，或*和**同时为s构型；当*和**同时为r构型时，***为s构型；当*和**同时为s构型时，***为r构型；

6、其中r1为r1-1r1-2r1-3si-、乙酰基或苯甲酰基，r1-1、r1-2和r1-3独立地选自c1-4烷基或苯基。

7、根据本发明的一个实施方式，所述方法的具体步骤包括：

8、(1)溶剂中，碱性条件下，化合物1和化合物14进行反应，生成化合物2；

9、(2)溶剂中，在催化剂的作用下，化合物2发生脱保护反应，生成化合物3；

10、(3)溶剂中，在偶氮二异丁腈的作用下，化合物3和三正丁基烯丙基锡进行反应，生成化合物4；

11、(4)溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物4与还原剂进行反应，生成化合物5；

12、(5)溶剂中，在催化剂的作用下，化合物5发生双键移位，生成化合物6；

13、(6)溶剂中，在碱的作用下，将化合物6与羟基保护剂进行反应，生成化合物7；

14、(7)溶剂中，在氧化体系的作用下，化合物7发生双键氧化断裂反应生成化合物8；

15、(8)溶剂中，在碱的作用下，化合物8与化合物15发生反应，生成化合物9；

16、(9)溶剂中，在还原剂的作用下，化合物9发生还原反应，生成化合物10；

17、(10)溶剂中，在碱性条件下，化合物10进行反应，生成化合物11；

18、(11)溶剂中，在碱的作用下，化合物11进行反应，生成化合物12；

19、(12)溶剂中，在氢氧化钠的作用下，化合物12进行反应，生物化合物13，即贝前列素钠。

20、根据本发明的一个实施方式，步骤(1)中，所述溶剂为醚类溶剂或酰胺类溶剂；优选地，所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环；所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；

21、根据本发明的一个实施方式，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠，二异丙基氨基锂或氢化钠；优选二异丙基氨基锂；所述碱与化合物1的摩尔比为1～1.2:1.0；

22、根据本发明的一个实施方式，步骤(1)的反应温度为25℃～40℃。

23、根据本发明的一个实施方式，步骤(2)中，所述溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂和水中的一种或多种；优选地，所述酮类溶剂为丙酮；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；进一步优选地，所述溶剂为丙酮与水的混合溶剂；

24、根据本发明的一个实施方式，步骤(2)中，所述催化剂为盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸及其吡啶盐、樟脑磺酸，优选为对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸盐；所述催化剂与化合物2的摩尔比为0.1～2.0:1.0；

25、根据本发明的一个实施方式，步骤(2)的反应温度为30℃～100℃，优选60～80℃。

26、根据本发明的一个实施方式，步骤(3)中，所述溶剂为苯类溶剂或醚类溶剂；优选地，所述苯类溶剂为甲苯；所述醚类溶剂为四氢呋喃；

27、根据本发明的一个实施方式，步骤(3)中，所述偶氮二异丁腈与化合物3的摩尔比为0.2～0.5:1.0。

28、根据本发明的一个实施方式，步骤(4)中，所述溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂；优选地，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环；

29、根据本发明的一个实施方式，步骤(4)中，所述还原剂为：硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，二异丁基氢化铝锂，三叔丁基氢化铝锂，三乙基硼氢化锂或red-al；优选硼氢化钠；所述还原剂与化合物4的摩尔比为0.8～1.0:1.0。

30、根据本发明的一个实施方式，步骤(5)中，所述溶剂为甲苯；

31、根据本发明的一个实施方式，步骤(5)中，所述催化剂为grubbs催化剂(含第一、二代)，hoveyda-grubbs催化剂(含第一、二代)，羰基氯氢三(三苯基膦)钌，优选羰基氯氢三(三苯基膦)钌；所述催化剂与化合物5的摩尔比为0.01～0.5：1；优选0.01～0.05：1。

32、根据本发明的一个实施方式，步骤(5)的反应温度:90～110℃。

33、根据本发明的一个实施方式，步骤(6)中，所述溶剂为酰胺类溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂或卤代烃类溶剂；优选地，所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；所述腈类溶剂为乙腈；所述醚类溶剂为四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷；

34、根据本发明的一个实施方式，步骤(6)中，所述碱为有机碱；优选地，所述碱为三乙胺；所述碱与化合物6的摩尔比为1.1～6.0:1.0；

35、根据本发明的一个实施方式，步骤(6)中，所述羟基保护剂为r1-1r1-2r1-3sicl、r1-1r1-2r1-3siotf、乙酸酐或苯甲酸酐，其中r1为r1-1r1-2r1-3si-、乙酰基或苯甲酰基，r1-1、r1-2和r1-3独立地选自c1-4烷基或苯基；优选地，所述r1-1、r1-2和r1-3独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苯基；

36、进一步优选地，所述羟基保护剂选自乙酸酐或苯甲酸酐；

37、所述羟基保护剂与化合物6的摩尔比为1.0～3.0:1.0。

38、根据本发明的一个实施方式，步骤(7)中，所述溶剂为四氢呋喃和水的混合物；

39、根据本发明的一个实施方式，步骤(7)中，所述氧化体系为锇酸钾/高碘酸钠，四氧化锇/高碘酸钠，臭氧/三苯基膦，优选锇酸钾/高碘酸钠；所述氧化体系中的氧化剂与化合物7三者的摩尔比为0.01～0.1：3～6：1；优选0.01～0.02：3～4：1；

40、根据本发明的一个实施方式，步骤(7)的反应温度为0℃～25℃。

41、根据本发明的一个实施方式，步骤(8)中，所述溶剂为醚类溶剂或酰胺类溶剂；优选地，所述醚类溶剂为四氢呋喃；所述酰胺类溶剂为n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺；

42、根据本发明的一个实施方式，步骤(8)中，所述碱为有机碱或无机碱；优选地，所述有机碱选自三乙胺、dbu、叔丁醇钾、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或六甲基二硅基胺基锂；所述无机碱选自钠氢或氯化锂；

43、根据本发明的一个实施方式，步骤(8)中，所述碱与化合物8的摩尔比为1.0～3.0:1.0；化合物15与化合物8的摩尔比为1.0～3.0:1.0。

44、根据本发明的一个实施方式，步骤(9)中，所述溶剂为醚类溶剂或醇类溶剂；优选地，所述醚类溶剂为四氢呋喃；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；

45、根据本发明的一个实施方式，步骤(9)中，所述还原剂为：硼氢化钠/三氯化铈、硼氢化钾、硼氢化锂、硼烷乙醚复合物、硼烷二甲基硫醚复合物、氨基硼烷、叔丁基胺基硼烷、二异丁基氢化铝锂、(-)-二异松蒎基氯硼烷、(r)-cas-me、硼氢化钠/氯化钴或(r)-b-异松蒎基-9-硼烷双环[3.3.1]壬烷；所述还原剂与化合物9的摩尔比为2.0～6.0:1.0。

46、根据本发明的一个实施方式，步骤(10)中，所述溶剂为醇类溶剂；优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；

47、根据本发明的一个实施方式，步骤(10)中，所述碱为甲醇钠；所述碱与化合物10的摩尔比为1：1～4。

48、根据本发明的一个实施方式，步骤(11)中，所述溶剂为甲醇和水；

49、根据本发明的一个实施方式，步骤(11)中，所述碱为氢氧化钠；所述碱与化合物11的摩尔比为2～5:1。

50、根据本发明的一个实施方式，步骤(12)中，所述溶剂为甲醇和水。

51、第二方面，本发明提供了一种制备贝前列素钠的中间体化合物2及化合物2的制备方法。

52、所述化合物2的结构为：

53、

54、化合物2的制备方法包括如下步骤：

55、

56、碱性条件下，化合物1发生亲核取代生成化合物2；

57、具体地，化合物1与(化合物14)发生亲核取代生成化合物2；

58、优选地，所述碱为氢氧化钠，二异丙基氨基锂或氢化钠；优选二异丙基氨基锂；所述碱与化合物1的摩尔比为1～1.2:1.0；优选地，反应温度为25℃～40℃。

59、第三方面，本发明提供了一种制备贝前列素钠的中间体化合物3及化合物3的制备方法。

60、所述化合物3的结构为：

61、

62、化合物3的制备方法包括如下步骤：

63、

64、在催化剂的作用下，化合物2发生脱保护反应，生成化合物3；

65、优选地，所述催化剂为盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸及其吡啶盐或樟脑磺酸，优选为对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸盐；所述催化剂与化合物2的摩尔比为0.1～2.0:1.0；

66、优选地，脱保护的反应温度为30℃～100℃，优选60～80℃。

67、第四方面，本发明提供了一种制备贝前列素钠的中间体化合物4及化合物4的制备方法。

68、所述化合物4的结构为：

69、

70、*和**同时为r构型或*和**同时为s构型；

71、化合物4的制备方法包括如下步骤：

72、

73、在自由基引发剂的作用下，化合物3发生自由基串联反应生成化合物4；

74、优选地，所述自由基引发剂为偶氮二异丁腈；进一步优选地，该步骤具体为，在偶氮二异丁腈的作用下，化合物3和三正丁基烯丙基锡进行反应，生成化合物4；

75、优选地，所述偶氮二异丁腈与化合物3的摩尔比为0.2～0.5:1.0。

76、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

77、本发明提供了一种合成贝前列素钠的新的反应路线，并提供了新的中间体化合物，本发明所述的制备方法合成步骤简单，反应产率相较于现有技术具有显著提高，所述方法避免使用剧毒试剂，环境友好、绿色无污染。

78、本发明提供了一种合成贝前列素钠的新的中间体化合物2和3，中间体2和3的反应方法简单，收率高，为贝前列素钠的合成提供了新的思路。

79、本发明还提供了一种合成贝前列素钠的中间体化合物4的制备方法，所述方法相较于现有技术步骤更简单、收率更高、反应条件温和，更适合工业化生产。