尼替西农的制备方法与流程

本发明涉及药物合成，具体而言，涉及一种尼替西农的制备方法。

背景技术：

1、尼替西农，是hppd抑制剂，通过抑制ht-1患者酪氨酸的正常代谢，可防止毒性极大的马来酰乙酰乙酸、延胡索酰乙酰乙酸及其旁路代谢产物琥珀酰丙酮蓄积，适用于1型遗传性酪氨酸血症(ht-1)。

2、目前，关于尼替西农制备的普遍策略是先将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸制备成羧酸衍生物(酰氯或甲酯)，然后与1,3-环己二酮缩合得到尼替西农。然而，该缩合反应却受到酯化副反应的竞争，进而会降低产品的纯度和分离得率，其反应方程式为：

3、

4、仅使用无机碱促进该缩合反应(us9783485)，单步的得率不足50％，经研究发现，该反应在前3h会有10-20％的烯醇酯异构体产生，随着反应的继续，烯醇酯异构体水解为2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和1,3-环己二酮，这大大降低了原料的转化率。

5、为了将酯异构体转化为尼替西农以提高底物的转化率和分离得率，us5550165、wo2015101794使用有机氰化物三甲基氰基硅烷(tmscn)作为催化剂，获得了单步反应产率85％、纯度95％的理想结果。该反应还可以使用有机氰化物丙酮氰醇(organic&biomolecular chemistry,2021,19(47),10432-10443)为转化酯异构体的催化剂。然而，有机氰化物却很容易水解产生极毒的氢氰酸，它们的使用不符合现代制药对环境友好以及安全生产的发展要求。

6、cn201210492081.2则开发了三氯化铝、三乙胺体系促进该异构体的转化方法，获得了高纯度的尼替西农，但并没有报道该方法的分离得率。经研究发现，该反应在经过无机碱参与的缩合反应及提纯后，再与三氯化铝、三乙胺反应转化异构体，两步反应的摩尔得率不足50％(自2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸计)。

7、鉴于上述问题的存在，有必要提供一种新的尼替西农的制备方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提出的一种尼替西农的制备方法。

2、本发明是这样实现的：

3、本发明提供一种尼替西农的制备方法，其包括：在无水氟化钾的参与下，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1,3-环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农。

4、本发明具有以下有益效果：

5、本发明提供一种尼替西农的制备方法，其包括：在无水氟化钾的参与下，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1,3-环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农，本发明提供的尼替西农的制备方法，避免使用含氰基的剧毒、高污染试剂。无水氟化钾的参与，提高了缩合反应的选择性，并可将2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1,3-环己二酮发生缩合反应过程中产生的烯醇酯异构体转化为尼替西农，从而提高尼替西农的得率。

技术特征：

1.一种尼替西农的制备方法，其特征在于，在无水氟化钾的参与下，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1,3-环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯用所述有机溶剂溶解得到的溶液，滴加到所述1,3-环己二酮、所述无水氟化钾和所述有机溶剂混合形成的混悬液中，以使所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和所述1,3-环己二酮发生缩合反应得到尼替西农。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与所述无水氟化钾的投料量摩尔比为1.0：1.0-6.0，优选为1.0：2.0-5.0，进一步优选为1.0：3.5-5.0。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与所述1,3-环己二酮的投料量摩尔比为1.0：1.0-1.5，优选为1.0：1.0-1.2。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为非质子性有机溶剂，优选地，所述非质子性有机溶剂包括甲苯、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，进一步优选为甲苯、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为-20-50℃、反应时间不低于3h，选优反应温度为-10-40℃、反应时间为3-72h，进一步优选反应温度为0-30℃、反应时间为8-32h。

7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯通过以下步骤制备得到：

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，还包括：缩合反应结束后，反应混合物经洗涤、萃取、干燥、过滤、浓缩后得到尼替西农粗品，再将尼替西农粗品进行重结晶精制，得到药用级尼替西农。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，重结晶精制使用的溶剂为丙酮和水的混合溶剂，并且丙酮和水的体积比为1.0：0.5-3.0，优选为1.0：0.6-2.4，进一步优选为1.0：0.8-1.5。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，重结晶精制的温度为30-100℃，优选为35-80℃，进一步优选为40-65℃。

技术总结
本发明公开了一种尼替西农的制备方法，属于药物合成技术领域。其包括：在无水氟化钾的参与下，2‑硝基‑4‑三氟甲基苯甲酰氯和1,3‑环己二酮于有机溶剂中发生缩合反应得到尼替西农。本发明提供的尼替西农的制备方法，避免使用含氰基的剧毒、高污染试剂，在无水氟化钾的参与下，提高了缩合反应的选择性，反应得到的尼替西农粗品再使用丙酮和水的混合溶剂重结晶精制，可以得到满足现行质量标准要求的尼替西农原料药。

技术研发人员：王哲,程杰,王志邦,柏俊,张慧娟,赵周蓉,吴庆乐,陈小峰,朱礼根,张伟,吕凌,张亚丽
受保护的技术使用者：安徽贝克制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14