一种PAK4激酶抑制剂及其制备方法和用途与流程

本发明属于药物合成，具体涉及一种pak4激酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术：

1、p21活化蛋白激酶(p21-activated protein kinase,pak)作为一类保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是rho家族中的小gtp酶cdc42及rac1的效应蛋白，介导其下游信号通路的转导。根据其序列同源性及活化方式的不同，可分为两大类：i类paks(pak1、2、3)和ii类paks(pak4、5、6)。作为pho家族gtp酶rac和cdc42的重要下游相应分子，paks在细胞增殖、细胞骨架重组、细胞运动过程中发挥着重要的作用。研究表明，paks各成员，特别是其代表成员pak1和pak4，在多种肿瘤细胞及组织中存在基因扩增、基因突变、表达水平和活性上调的现象，与肿瘤的发生发展密切相关。通过抑制肿瘤细胞内paks的异常活性，有望抑制肿瘤细胞的过度增殖、侵袭转移和血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡。

2、有鉴于此，paks抑制剂的研究在近十年受到药物化学家的广泛关注。wang c等研究表明，pak4在肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌细胞中的表达含量远远高于正常细胞，对肿瘤的发生、发展、侵袭和迁移产生重要影响。因此，pak4抑制剂的开发是多种肿瘤治疗行之有效的策略之一。

3、新近研究发现抑制i类paks与心脏急性毒性、herg副作用等安全性风险具有潜在的相关性，提示paks抑制剂的开发应避免对i类paks特别是pak1的抑制作用。因此，发现高选择性的ii类paks抑制剂将成为未来研究的主流。

4、pak4作为一种有潜力的药物开发靶点，其抑制剂的开发为治疗相关的癌症提供了新思路。截至目前，pak4的抑制剂数量很少，且多数抑制剂的活性不理想。另外，药代动力学性质较差，成药性问题是已报道分子的共同问题。目前已报道进入临床阶段的小分子抑制剂有德琪医药公司和karyopharm therapeutics公司共同开发的atg-019(kpt-9274)和辉瑞研发的pf-3758309。其中，pf-3758309是辉瑞公司于2009年报道的具有吡咯并吡唑结构的i类paks抑制剂，是最早进入临床研究的paks抑制剂，其pak4 ic50为19nm，但该化合物对pak1具有更强的抑制能力，达到14nm，具有严重的安全性风险。另外，由于其口服生物利用度差，仅约为1％，且具有严重的胃肠道不良反应等因素，i期临床研究被迫终止。atg-019是一款全球首创的p21-活化激酶4(pak4)和烟碱转磷酸核糖基酶(nampt)口服双靶点抑制剂，作用机制不明。目前正在开展包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、黑色素瘤等领域的多项i期临床研究。

技术实现思路

1、本公司前期开发的可作为pak4激酶抑制剂的化合物公开于专利wo2022033420a1中，这些化合物均具有较好的pak4活性和pak i/ii选择性，相较于已报道的pak4激酶抑制剂在药代动力学性质方面有极大改善。但在后期的继续研究中，发明人发现这些化合物具有较强的herg心脏抑制活性，导致心脏毒副作用风险增加。有鉴于此，本发明在前期研究基础上对化合物结构进行优化，筛选得到一系列对于pak4激酶具有更高抑制活性和pak i/ii选择性的化合物，所述化合物不仅具有优良的肝微粒体稳定性和大鼠pk药代动力学性质，而且herg心脏抑制活性大大降低，心脏毒性风险的问题得到解决。

2、本发明的目的是提供一种通式为ⅰ的化合物及其制备方法，所述化合物为pak4激酶抑制剂；本发明的另一个目的是提供一种所述化合物的用途。

3、本发明技术方案包括以下内容：

4、第一方面，本发明提供一种通式为ⅰ的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物：

5、

6、其中，a1、a2、a3、a4独立的选自c或n，当a1、a2、a3、a4中任意一个为n，与所述n相连的r2、r3、r4、r5不存在；

7、在本发明的优选实施方式中，所述a1、a2、a3、a4选自c。

8、r2、r3、r4、r5独立的选自-h、卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、c1-10直链/支链烷基、c3-10环烷基、杂环烷基、炔基、烯基、芳香基、杂环芳香基、酰胺基、酯基、磺酰基、磷酰基，其中上述基团上的h可被以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、取代或非取代的烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳香基或杂环芳香基。

9、所述取代基团选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂环芳香基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。

10、本发明所述的环烷基或杂环烷基包括单环、桥环、螺环或稠环的环烷基或杂环烷基，进一步的，所述环烷基或杂环烷基包括饱和或不饱和两种形式。

11、b1、b2独立的选自c或n，在本发明的优选实施方式中，所述b1、b2为n。

12、l选自-o-、-s-、-nh-或亚烷基；优选的，l为-nh-。

13、r1选自取代或非取代的五元或六元芳香基或杂环芳香基、取代或非取代的含有至少一个n和/或o原子的杂环烷基。

14、优选的，所述r1选自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、含有至少一个n或o原子的五元或六元杂环烷基。

15、在本发明的具体实施例中，r1具有以下任意一种结构：

16、

17、以上结构中的任意一个或多个c原子上的h可被以下基团取代：-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的c1-3的烷基或烷氧基、c3-6环烷基。

18、优选的，所述的取代基团独立的选自-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基甲基、羟基乙基。

19、r6选自-h、-nh2、-oh、卤素、酰胺基、磺酰基、磺酸基、c1-6的烷基或烷氧基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、胺基、c6-12芳香基、c5-12杂环芳香基；上述c1-6的烷基或烷氧基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、胺基、c6-12芳香基、c5-12杂环芳香基上的h可任选的被一个或多个卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、磺酸基取代。

20、环ar与环rg稠合，稠合键为环ar上任一键；

21、环ar选自芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基，所述芳香性五元杂环基团选自：咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基或噻吩基；所述芳香性六元杂环基团选自：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；任选的所述芳香性五元杂环基团、芳香性六元杂环基团或苯基上的h可被以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、取代或非取代的烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳香基或杂环芳香基。所述取代基团选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂环芳香基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。

22、环rg选自c3-8饱和/不饱和环烷基或至少含有一个o、n、s的c3-8饱和/不饱和杂环烷基，任选的所述c3-8饱和/不饱和环烷基或至少含有一个o、n、s的c3-8饱和/不饱和杂环烷基上的h可被以下基团取代：卤素、-oh、-cn、-nh2、取代或非取代的烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳香基或杂环芳香基。所述取代基团选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂环芳香基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。

23、进一步的，环rg上有至少一个r7，所述r7独立地选自-h、氘、氚、卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。

24、优选的，所述化合物具有式ii所示结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物：

25、

26、x选自取代或非取代的c1-6直链/支链烷基、取代或非取代的c3-10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-6芳香基或杂环芳香基、炔基、烯基、酰胺基、酯基。所述取代基团选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羧基、羟氨基、烷基、烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂环芳香基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。

27、本发明所述的环烷基或杂环烷基包括单环、桥环、螺环或稠环的环烷基或杂环烷基，进一步的，所述环烷基或杂环烷基包括饱和或不饱和两种形式。

28、x基团上有至少一个r8，所述r8独立地选自-h、卤素、-oh、-cn、-nh2、取代或非取代的烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基，所述取代基团选自卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、-cf3、-chf2、-ch2f、羧基、羟氨基、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯基、苯氧基、吡啶基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。

29、进一步优选的，所述取代的基团分别独立的选自-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、-cf3、羟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

30、r9选自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基，所述取代基团独立的选自-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基甲基。

31、r10选自-nh2、-oh、卤素、c1-6的烷基或烷氧基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基；上述c1-6的烷基或烷氧基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基上的h可任选的被一个或多个卤素、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh取代。

32、环rg选自至少含有一个o、n、s的c3-8饱和/不饱和杂环烷基，所述环rg上有至少一个r11，r11独立地选自-h、氘、氚、-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羟氨基、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯基、苯氧基、磺酰基、磷酰基。

33、在本发明的优选实施例中，所述化合物具有式ⅲ所示结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物：

34、

35、r12选自-h、-f、-cl、-br、-oh、-cn、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基甲基。

36、r13、r14独立的选自-h、氘、氚、-f、-cl、-br、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。

37、r15选自-h，-f、-br、-oh、-cn、-nh2、取代或非取代的c1-10直链/支链烷基、取代或非取代的c1-10直链/支链烷氧基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基，其中，上述基团上的h可被以下基团取代：-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、-cf3、羟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

38、所述的环烷基或杂环烷基包括单环、桥环、螺环或稠环的环烷基或杂环烷基，进一步的，所述环烷基或杂环烷基包括饱和或不饱和两种形式。

39、在本发明的具体实施例中，所述取代或非取代的环烷基或杂环烷基包括但不限于表示可与炔基连接的位置。

40、在本发明的优选实施例中，所述化合物具有式ⅳ所示结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物：

41、

42、r16、r17独立的选自-h、-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、-sh、羟氨基、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。

43、r18选自-h、-f、-cl、-br、-oh、-cn、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基甲基。

44、r19、r20独立的选自-h、氘、氚、-f、-cl、-br、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。

45、在本发明的优选实施例中，所述化合物具有式ⅴ所示结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物：

46、

47、r21选自-h、-f、-cl、-br、-oh、-cn、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基甲基。

48、r22、r23独立的选自-h、氘、氚、-f、-cl、-br、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。

49、y选自取代或非取代的c1-4直链/支链烷基、取代或非取代的c3-8环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-6芳香基或杂环芳香基、酰胺基、酯基。所述取代基团选自-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羧基、羟氨基、烷基、烷氧基、羟基烷基、取代或非取代的c3-8环烷基或杂环烷基、c5-6芳香基或杂环芳香基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。

50、所述r24选自-h、氘、氚、-f、-cl、-br、-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羟氨基、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯基、苯氧基、取代或非取代的c3-8饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基。

51、所述的取代或非取代的c3-8环烷基或杂环烷基包括但不限于表示可与y连接的位置。上述结构中的h可被以下基团取代：-oh、-cn、-nh2、-no2、-sh、羟氨基、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、苯基、苯氧基、磺酰基、磷酰基。

52、在本发明的最优选实施方式中，所述化合物具有如下结构：

53、

54、

55、第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式ⅰ-ⅴ任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物。

56、优选的，所述药物组合物还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料包括但不限于：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。

57、优选的，所述药物组合物包含治疗有效量的通式ⅰ-ⅴ任一所述的化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或与其他制剂联合使用。

58、所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药。优选的，所述药物组合物还包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与受试者血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。

59、本发明提供的通式ⅰ-ⅴ任一所述的化合物可以配制为以下形式的药物制剂：针剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、锭剂、霜剂、膏剂、洗液剂、凝胶剂、乳剂等。

60、第三方面，本发明提供一种通式ⅰ-ⅴ任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物，或者包含通式ⅰ-ⅴ任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物的药物组合物在制备治疗与pak4激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的用途。

61、所述的与pak4激酶的表达或活性有关的疾病包括癌症、神经退行性疾病或免疫系统疾病。

62、所述癌症包括乳腺癌、套细胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、胆道癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛细胞癌、鼻咽癌、咽癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、横纹肌肉瘤。

63、优选的，所述通式ⅰ-ⅴ任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物可单独使用，或与其它种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。

64、所述其它种类的药物制剂和/或治疗方法包括但不限于：免疫抑制剂、靶向抗肿瘤药物、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗、化疗或放射治疗。

65、第四方面，本发明提供一种通式为ⅵ的化合物，

66、

67、其中，r25、r26独立的选自-h、氘、氚、-f、-cl、-br、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。

68、第五方面，本发明提供一种通式为ⅶ的化合物，

69、

70、其中，r27选自-h、-f、-cl、-br、-oh、-cn、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基甲基。

71、r28、r29独立的选自-h、氘、氚、-f、-cl、-br、羟甲基、羟乙基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。

72、第六方面，本发明提供一种式ⅵ和/或式ⅶ所述的化合物在制备如下任意一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物中的用途：

73、(a)式ⅰ所述的化合物；

74、(b)式ii所述的化合物；

75、(c)式ⅲ所述的化合物；

76、(d)式ⅳ所述的化合物；

77、(e)式ⅴ所述的化合物。

78、本发明提供的技术方案具有如下技术优势：(1)与现有技术相比，本发明提供的通式ⅰ-ⅴ所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物作为pak4抑制剂具有较高的抑制活性和pak i/ii选择性，同时其肝微粒体稳定性及大鼠pk也得到提升；(2)进一步的，本发明提供的通式ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物作为pak4抑制剂herg心脏抑制活性大大降低，解决药物心脏毒性的风险问题。