一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法与流程

本公开涉及一种咪唑并嘧啶衍生物的晶型及其制备方法，属于制药领域。

背景技术：

1、shp2(含sh2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2)也称为ptpn1 1(蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体1 1型)是由ptpn1 1基因编码的胞质酪氨酸激酶。shp2可以被广泛的细胞因子和生长因子激活，并通过调节关键的细胞内信号传导途径(如ras丝裂原活化激酶(mapk)途径)在发育和体内平衡中发挥重要作用。

2、shp2蛋白包含两个n末端sh2域和一个c末端磷酸酶域。sh2结构域充当构象开关，控制shp2的激活和亚细胞定位。shp2的sh2结构域以其自身抑制形式结合并物理上封闭了催化位点。sh2结构域与磷蛋白的结合将shp2切换为开放构象，使底物能够进入催化位点。shp2 c末端尾部的两个酪氨酸残基的磷酸化可以募集重要的下游信号传导蛋白，因此shp2具有催化和支架功能。在少年骨髓单核细胞白血病(jmml)，急性白血病中发现了破坏自我抑制的shp2体细胞突变，在神经母细胞瘤，aml/mds，cmml，黑素瘤和肺，乳腺，结肠癌中很少发现。在大约一半的noonan综合征患者和大多数leopard综合征患者中发现了shp2的种系突变。因此，代表了开发用于治疗各种疾病的新疗法的目标。

3、wo2020072656a公开了一种式(i)所示的咪唑并嘧啶衍生物，作为药用活性成

4、

5、分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(i)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(i)所示化合物的各方面性质是很有必要的。

技术实现思路

1、一种式(i)所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.2、8.1、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰，

2、

3、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、24.2、26.4处有特征峰。

4、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的a晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.2、7.1、8.1、12.0、13.0、13.9、15.7、16.6、18.2、18.9、20.4、21.6、23.1、24.2、25.3、26.4、27.2、28.3处有特征峰。

5、本公开进一步提供一种式(i)所示化合物的晶型a的制备方法，选自以下任一方法：

6、方法一)

7、1)将式(i)所示化合物与溶剂i混合；

8、2)搅拌析晶，收集固体；

9、所述溶剂i选自水、甲基叔丁基醚、环己烷、乙酸异丙酯-甲基叔丁基醚、环己烷-乙酸乙酯中的至少一种；

10、方法二)

11、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂ii；

12、2)将步骤1中得到的溶液与溶剂iii混合；

13、3)溶析析晶，收集固体；

14、所述溶剂ii选自四氢呋喃或二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂iii选自环己烷、甲基叔丁基醚；

15、方法三)

16、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂iv；

17、2)挥发析晶；

18、所述溶剂iv选自甲基叔丁基醚、异丙醚、环己烷-四氢呋喃中的至少一种。

19、本公开提供一种式(i)所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在8.2、16.6、18.4、24.2、26.5处有特征峰，

20、

21、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在8.2、12.0、13.1、14.0、15.8、16.6、18.4、21.4、24.2、26.5处有特征峰。

22、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的b晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在8.2、12.0、13.1、14.0、15.8、16.6、18.4、20.6、21.4、23.2、24.2、25.4、26.5、27.2、28.5、29.8、31.4处有特征峰。

23、本公开进一步提供一种式(i)所示化合物的晶型b的制备方法，选自以下任一方法：

24、方法一)

25、1)将式(i)所示化合物与溶剂i混合；

26、2)搅拌析晶，收集固体；

27、所述溶剂i选自乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸乙酯-正庚烷、异丙醚中的至少一种；

28、方法二)

29、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂ii；

30、2)将步骤1中得到的溶液与溶剂iii混合；

31、3)溶析析晶，收集固体；

32、所述溶剂ii选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂iii为异丙醚；

33、方法三)

34、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂iv；

35、2)挥发析晶；

36、所述溶剂iv选自乙酸乙酯-正庚烷或甲苯的至少一种。

37、本公开提供一种式(i)所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在7.6、11.8、16.7、17.3、19.9、27.1处有特征峰，

38、

39、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.3、6.9、7.6、9.4、11.8、12.3、14.3、16.7、17.3、18.1、19.0、19.9、24.1、26.2、27.1处有特征峰。

40、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的c晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在6.3、6.9、7.6、9.4、11.8、12.3、14.3、15.3、15.7、16.7、17.3、18.1、19.0、19.9、21.1、23.1、23.7、24.1、24.6、25.3、25.7、26.2、27.1、29.9、30.7、32.7、35.1处有特征峰。

41、本公开进一步提供一种式(i)所示化合物的晶型c的制备方法，选自以下任一方法：

42、方法一)

43、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂i；

44、2)将步骤1中得到的溶液与溶剂ii混合；

45、3)溶析析晶，收集固体；

46、所述溶剂i选自乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的至少一种，所述溶剂ii为甲基叔丁基醚、水、正庚烷；

47、方法二)

48、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂iii；

49、2)挥发析晶；所述溶剂iii为乙酸异丙酯；

50、方法三)

51、1)将式(i)所示化合物与溶剂iv混合；

52、2)搅拌析晶，收集固体；

53、所述溶剂iv选自正庚烷、乙酸异丙酯的至少一种。

54、本公开提供一种式(i)所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在15.2、17.9、20.4、24.3处有特征峰，

55、

56、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在12.3、15.2、16.3、17.9、20.4、23.0、24.3、24.9处有特征峰。

57、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的d晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在12.3、13.0、15.2、16.3、17.9、18.8、20.4、21.4、23.0、24.3、24.9、26.0处有特征峰。

58、本公开进一步提供一种式(i)所示化合物的晶型d的制备方法，选自以下任一方法：

59、方法一)

60、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂i；

61、2)将步骤1中得到的溶液与溶剂ii混合；

62、3)溶析析晶，收集固体；

63、所述溶剂i为丙酮，所述溶剂ii为甲基叔丁基醚、水、正庚烷或异丙醚；

64、方法二)

65、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂iii；

66、2)挥发析晶；

67、所述溶剂iii为丙酮-正庚烷。

68、本公开提供一种式(i)所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在14.6、15.3、23.4、24.5、25.2处有特征峰，

69、

70、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在13.4、14.6、15.3、16.6、20.4、23.4、24.0、24.5、25.2、26.4处有特征峰。

71、可选的实施方案中，本公开提供的式(i)所示化合物的e晶型，以衍射角2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，在13.4、14.6、15.3、16.6、17.3、19.6、20.4、20.8、22.2、23.4、24.0、24.5、25.2、26.4、27.6、30.1、30.8、32.3、33.6处有特征峰。

72、本公开进一步提供一种式(i)所示化合物的晶型e的制备方法，选自以下任一方法：

73、方法一)

74、1)将式(i)所示化合物溶于溶剂i；

75、2)将步骤1中得到的溶液与溶剂ii混合；

76、3)溶析析晶，收集固体；

77、所述溶剂i为丙酮，所述溶剂ii为甲基叔丁基醚、水、正庚烷。

78、可选的实施方案中，前述的式(i)所示化合物的晶型，其中，所述2θ角度的误差范围为±0.2。

79、在某些实施方式中，本公开所述的晶型的制备方法还包括过滤、洗涤或干燥步骤。

80、本公开还提供了由前述式(i)所示化合物的晶型制备得到的药物组合物。

81、本公开还提供了一种药物组合物，含前述式(i)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(i)所示化合物的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。

82、本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述式(i)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(i)所示化合物的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。

83、本公开还提供了式(i)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(i)所示化合物的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备治疗与shp2调节有关的疾病或病症的药物中的用途。

84、本公开还提供了式(i)所示化合物的晶型，或由前述方法制备得到的式(i)所示化合物的晶型，或前述组合物，或由前述方法制备得到的组合物在制备noonan综合征、豹综合症、少年骨髓单核细胞白血病(jmml)、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性髓细胞性白血病(aml)、骨髓增生异常综合症(mds)、b细胞急性淋巴细胞性白血病(b-all)、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤的药物中的用途。

85、本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。

86、本公开所述的“结晶析出”或“析晶”包括但不限于搅拌结晶、打浆结晶、冷却结晶和挥发结晶。

87、本公开中所述的“差示扫描量热分析或dsc”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

88、本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选40℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

89、本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。