一种骨架缓释用羟丙甲纤维素的生产方法与流程

1.本发明涉及一种羟丙甲纤维素的生产方法，尤其是一种骨架缓释用羟丙甲纤维素的生产方法，属于纤维素醚生产技术领域。


背景技术：

2.羟丙甲纤维素作为药用辅料，主要用作缓释材料、薄膜包衣材料、增稠剂、稳定剂、乳化剂和粘合剂。用作缓释材料时，主要用于制备不溶性骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片、包衣缓释片、缓释小丸、多层缓释片和缓释胶囊。国内目前药用骨架缓释用羟丙甲纤维素的年需求量在1000吨左右。随着医药工业的迅速发展，特别是要实现中药现代化，骨架缓释用羟丙甲纤维素在制药工业领域的应用前景越来越广。
3.羟丙甲纤维根据羟丙氧基和甲氧基含量不同分为不同的规格，不同的规格对应不同的性质，对应不同的用途。《中国药典》2020版，将羟丙甲纤维素分为四种取代型，1828、2208、2906、2910。型号的含义以2208为例，22表示甲氧基的含量在22％左右，08表示羟丙氧基含量在8％左右。业内通常将1828型用作片剂的粘合剂和崩解剂，将2208型用作缓控释制剂的骨架材料，将2906用作肠溶性制剂的包衣材料，将2910用作薄膜包衣材料。
4.凝胶化温度是羟丙甲纤维素的一个重要特征。通常，羟丙甲纤维素的凝胶化温度随着甲氧基含量的增大而下降。一般来说，羟丙甲纤维素只能溶于冷水，而凝胶化温度低的羟丙甲纤维素除了能用于冷水，还能溶于有机溶剂，这就显著提高了其实用价值和经济价值。目前，国内市场依据凝胶化温度将羟丙甲纤维素分为k系列、f系列和e系列。e系列与2910型大致对应，f系列与2906型大致对应，k系列与2208型大致对应。
5.虽然《中国药典》规定了型号，市场上也提供了相应的系列，但实际上，它们都没有对羟丙甲纤维素的分子量作出规定。青岛大学药学院朱玉萍等发表的《不同厂家羟丙甲纤维素理化性质表征对其缓释效果的影响》，研究指出，不同厂家生产的羟丙甲纤维素在理化性质上存在差异，具体表现在：粒径大小不同，堆密度大小不同，物理性状不同，是否存在结晶峰以及羟丙氧基含量差异，并且由此导致的缓释效果不同。最终的研究结果是：同一厂家生产的羟丙甲纤维素批次间差异大，不同厂家生产的羟丙甲纤维素的差异更大，最终导致其用作骨架缓释材料时的极大差异。如公布号为：cn 109336984 a的中国发明专利申请，公开了一种高粘度羟丙甲纤维素的生产方法，正如上所示，该方法制备得到的羟丙甲纤维素质量不稳定，批次间差异大。


技术实现要素：

6.本发明要解决上述问题，从而提供一种骨架缓释用羟丙甲纤维素的羟丙甲纤维素的生产方法。采用本发明方法制备的羟丙甲纤维素，具有质量稳定，批次差异小的优点。
7.本发明解决上述问题的技术方案如下：
8.一种骨架缓释用羟丙甲纤维素的生产方法，包括以下步骤：
9.1)、将精制棉粉碎，筛选200～120目的棉粉，通过管道气流输送至储罐；
10.2)、在储罐中进行氮气置换，得到去氧棉粉；
11.3)、开启氮气，置换反应釜内的空气；然后将甲苯和异丙醇压入反应釜，形成混合溶剂；将质量浓度为40～60％的氢氧化钠水溶液压入反应釜的混合溶剂中；加入所述的去氧棉粉，加入棉粉的同时进行搅拌，搅拌均匀后，维持罐内体系温度在25～30℃，并静置1～2h；质量比，甲苯：异丙醇：水＝6.0：(1.0～1.2)：(0.4～0.5)；混合溶剂：去氧棉粉＝(8～12)：1；本步骤中，所述的水是指氢氧化钠水溶液的溶剂部分；
12.4)、将所述醚化试剂分为多个周期加入至反应釜中使其与碱化后的精制棉粉料反应，每个反应周期均包括低温醚化和高温醚化；所述的醚化试剂中氯甲烷与环氧丙烷比例为(3.0～3.5)：1，所述的精制棉粉料与醚化试剂总量的质量比为1:(1.2～1.5)；所述低温醚化在45～55℃下反应，所述的高温醚化在85～90℃下反应；
13.5)、反应结束后，用冰醋酸中和剩下的碱；
14.6)、将物料压入脱溶釜，开启脱溶釜的搅拌，边搅拌边加顶部热水，同时从脱溶釜底部通入水蒸汽，防止温度低于80℃；热水的加入量是溶剂体积的0.6～1.0倍；连续搅拌10分钟以上，然后静止20分钟以上，形成固液气三相；将大部分的液态溶剂从脱溶釜腰位的管道导入到分水槽罐中，而后经静止分层，回收溶剂；再将剩余的溶剂经冷凝途径回收；
15.7)、脱溶后的混合物经过卧式沉降离心机，离心分离，再经过造粒、干燥、混合、包装成为最终产品。
16.本发明上述技术方案中，首选筛选200～120目的棉粉，大致对应80～120μm的粒径，满足骨架缓释用羟丙甲纤维素生产的原料基础。因为棉粉粉碎细度会影响聚合度，粉碎过细，会使聚合度达不到要求；而粉碎过粗则很难降低纤维素之间的结晶度。结晶度的降低则有利于提高纤维素的反应活性。即，本发明首先采用粉碎筛分的方式，在满足聚合度的要求下，尽量降低纤维素的结晶度，提高纤维素的反应活性。
17.其次，本发明通过碱化的方式来进一步提高纤维素的活性。发明人发现，纤维素与各种浓度的氢氧化钠溶液反应都可以生成碱纤维素。随着碱浓度的不同，碱纤维素有不同的naoh含量和h2o含量，如c6h7o2(oh)3·
naoh
·
h2o、c6h7o2(oh)3·
naoh
·
3h2o、c6h7o2(oh)3·
naoh
·
5h2o、c6h7o2(oh)3·
naoh
·
12h2o、c6h7o2(oh)3·
naoh
·
20h2o等。本发明的碱化，通过研究了溶剂、碱和温度对碱化的影响，在现有技术的基础上进一步优化了技术参数。如碱化温度，现有技术通常将碱化温度控制在35℃以上；而在本技术中，发明人经过研究发现，在一定浓度的氢氧化钠溶液中，纤维素对碱的吸附量和膨润度随处理温度的降低而增加，所以降低处理温度，生成碱纤维素的碱液浓度可以降低，这对生产而言具有很大意义。温度高，纤维素对碱的吸附量减少，而纤维素的水解反应却大大增加。但温度过低也会使得棉粉粘度较高，进而导致设备启动困难，故发明将碱化温度控制在25～30℃。
18.本发明还进一步研究了醇对碱化的影响，醇的存在可以增加纤维的无序度，有利于碱化和随后的醚化。水分子在润涨纤维素分子链间形成暂时的氢键交联，而醇是单官能化合物，形成氢键较少且不形成交联，这就可以减少碱化时的碱液用量和系统中的游离碱，并调节水含量，对碱化和醚化都是有利的。在碱化过程中，溶液介质的极性越大，生成的碱纤维素的r值(每100个失水葡萄糖单元与氢氧化钠反应的羟基数)越低；r值越高，则代表活化的-ona基团数量越多，对后续的醚化是有利的。醇和水形成混合溶剂，并显著降低水的极性，从而可以提高碱纤维素的r值。而在这方面的作用，异丙醇＞丙醇＞乙醇，故本发明选用
异丙醇作为三元混合溶剂的组成部分。
19.碱液浓度，现有技术通常将碱液总浓度控制在10％左右；如上所述，而本发明通过参数优化，有效提高碱的有效利用率，可将碱液总浓度控制在6％左右。
20.作为上述技术方案的优选，步骤3)中，在通入氢氧化钠溶液后，继续通入所述的混合溶剂以冲洗输送过氢氧化钠的管道，然后再加入所述的去氧棉粉。
21.本发明上述方案中，氧的携带将提高纤维素的水解性，从而使得纤维素的聚合度降低，这是不利的，故本发明通过两个方面来去除氧。一是在纤维素原料的储罐中进行氮气的置换，二是在反应釜内，在溶剂和物料放入前，对反应釜内部进行氮气的置换。从而尽量去除氧对反应的不利影响。
22.作为上述技术方案的优选，步骤4)中，分为两个反应周期，第一反应周期中，先加入二分之一的环氧丙烷进行低温醚化，低温醚化反应完成后补加二分之一的氯甲烷，再升温进行高温醚化，第二反应周期重复第一反应周期；每个反应周期中，低温醚化时长为20～40min，高温醚化时长为40～60min。
23.本发明上述方案中，该方法是将总反应分为两个周期进行，每个周期加入大约一半的醚化剂进行反应，而每个周期中又分为低温醚化和高温醚化两个步骤，从而将整个醚化反应分为四个步骤，即低温醚化-高温醚化-低温醚化-高温醚化。理论上来讲，醚化反应可以拆分为更多周期，分段醚化一方面可以提高纤维素的取代度，即提高羟丙氧基和甲氧基的含量；二方面降低副反应的发生，使得醚化剂在整个反应过程中都维持在一个较为平均的水平，避免了醚化剂浓度过高而导致的相关副反应发生。但是从实际生产中考虑，在不同步骤中要求的体系温度不同，因此两个步骤之间需要升降温步骤的衔接，而升降温并不能瞬间完成，若将醚化反应分割为过多的周期，则会导致升降温过程耗费大量的时间，从而造成生产效率的降低，起到负面效果，因此两个周期是较为合适的选择。
24.需要说明的是上文及下文所述的“二分之一”并非特指精确的数据，只要添加量在该值附近即可，例如添加50kg原料总量时，其二分之一可以为20～30kg。
25.作为上述技术方案的优选，步骤6)中，将物料压入脱溶釜后，先开启脱溶釜的搅拌，边搅拌边加顶部热水，同时从脱溶釜底部通入水蒸汽，防止温度低于80℃；然后分离出溶剂。
26.本发明上述方案中，步骤6)中实际已经完成了产品的生产，但是需要对羟丙甲纤维素进行分离。作为已知的性质，羟丙甲纤维素能够溶于冷水，而在热水中却能凝胶化。并且这种凝胶化是可逆的。利用这个性质，本发明通过在顶部添加热水，并使得热水保持在80℃以上，以防止羟丙甲纤维素分散在水中随着溶剂的排放而被排出。
27.作为上述技术方案的优选，顶部热水的加入量是溶剂体积的0.6～1.0倍；连续搅拌10分钟以上，然后静止20分钟以上，形成固液气三相；将大部分的液态溶剂从脱溶釜腰位的管道排放回收，液态溶剂从脱溶釜腰位的管道排出后，导入到分水槽罐中，而后经静止分层，将水排放；再将部分的液态溶剂和气态溶剂经冷凝途径回收。
28.本发明上述技术方案中，所述的气态溶剂并非指常温下完全呈气态的溶剂；由于溶剂都有一定的挥发性，尤其是在较高的温度下。由于本发明维持脱溶釜内部温度在80℃以上，故甲苯、异丙醇和水都有相当一部分成为了气态，故上述技术方案中涉及到气态溶剂的概念。
29.作为上述技术方案的优选，步骤5)中，中和后的ph为6.5～7.5。
30.作为上述技术方案的优选，步骤2)氮气置换的具体操作为，氮气从储罐底部输入，并向罐内喷射，借助氮气气流翻拌棉粉。
31.作为上述技术方案的优选，步骤5)中，所述冰醋酸的平均加入速度为2～5l/min。
32.作为上述技术方案的优选，搅拌时转速控制在1200～1600rpm，搅拌时间控制在20～30min。
33.作为上述技术方案的优选，溶剂排放时，若溶剂不透明，含有大量物料，且连续不断的，则必须及时终止溶剂排放，关阀门和停溶剂泵，然后用少量高位槽溶剂适当反冲，再适当静止一段时间，再做排放。
34.综上所述，本发明具有以下有益效果：
35.1、本发明通过两个方面来去除氧；一是在纤维素原料的储罐中进行氮气的置换，二是在反应釜内，在溶剂和物料放入前，对反应釜内部进行氮气的置换；从而尽量去除氧对反应的不利影响；使得羟丙甲纤维素的聚合度较高，黏度测定值在100000mpa
·
s以上，并稳定在100000～130000mpa
·
s，保证了批次间的稳定性；
36.2、本发明通过参数优化，有效提高碱的有效利用率，可将碱液浓度控制在6％左右；
37.3、本发明通过温度的控制，降低了纤维素的水解，从而保障了纤维素的聚合度；
38.4、本发明通过添加异丙醇，显著降低水的极性，从而提高碱纤维素的r值，利于后期的醚化；
39.5、本发明将醚化反应拆分为两个周期，一方面可以提高纤维素的取代度，即提高羟丙氧基和甲氧基的含量；二方面降低副反应的发生，使得醚化剂在整个反应过程中都维持在一个较为平均的水平，避免了醚化剂浓度过高而导致的相关副反应发生；
40.6、本发明的方法回收得到的反应物因加热水参与了分离过程，使得本发明的物料相比现有技术方法制取的hpmc，粗品的纯度更高，降低了后期hpmc的处理难度。
具体实施方式
41.本具体实施方式仅仅是对本发明的解释，并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读了本发明的说明书之后所做的任何改变，只要在权利要求书的范围内，都将受到专利法的保护。
42.实施例1
43.1)、纤维素原料的预处理
44.通过开棉机将精制棉破碎成直径约1～3厘米的精制棉块，然后进入粉碎机，经高速剪切粉碎成200～120目的精制棉粉；随后通过与该粉碎机连接的管道以气流输送到储罐中；
45.现有的hpmc生产工艺都是将纤维素原料——精制棉，经过开松、粉碎、旋风分离、袋式除尘包装等几个步骤来完成纤维素原料的预处理过程。
46.本工艺过程的主要污染源为粉尘污染，粉尘的主要来源是粉碎过程产生的纤维素微小颗粒，造成空气的粉尘污染。
47.整个预处理工艺过程的开包和粉碎两个步骤的粉尘产生较少。开松步骤，是将手
工开包后的片状精制棉放在开松机上，将其撕裂成～3cm的疏松的小块。这个步骤由于进料一般是敞开的所以比较容易产生粉尘，并且不同厂家的设备，进料装置的密封性有差异，加上工人操作的差异，产生粉尘的程度和数量也有较大的差异。
48.2)、纤维素粉料的预处理
49.在储罐中进行氮气置换，得到去氧棉粉；具体操作时，氮气从储罐底部输入，并向罐内喷射，借助氮气气流翻拌棉粉；
50.本工艺过程在密闭容器内进行，不产生粉尘污染。
51.3)、碱化、醚化、溶剂回收、洗涤过程
52.这个过程是hpmc生产的主要的反应阶段。
53.工艺过程如下：
54.3.1开启氮气，置换反应釜内的空气；然后将甲苯和异丙醇压入反应釜，形成混合溶剂；将质量浓度为50％的氢氧化钠水溶液压入反应釜的混合溶剂中；加入所述的去氧棉粉，加入棉粉的同时进行搅拌，搅拌均匀后，维持罐内体系温度在15～18℃，并静置1h；本步骤中各物料质量比，甲苯：异丙醇：水＝6.0：1.0：0.5，混合溶剂：去氧棉粉＝10：1；本步骤中，所述的水是指氢氧化钠水溶液的溶剂部分；控制碱化反应温度在25～30℃；
55.3.2将所述醚化试剂分为两个周期加入至反应釜中使其与碱化后的精制棉粉料反应，每个反应周期均包括低温醚化和高温醚化；所述的醚化试剂中氯甲烷与环氧丙烷比例为3.0：1，所述的精制棉粉料与醚化试剂总量的质量比为1:1.3；
56.第一反应周期中：先加入二分之一的环氧丙烷，控制温度在50℃左右，进行低温醚化；
57.低温醚化反应完成后补加二分之一的氯甲烷，再升温至88℃，进行高温醚化；
58.第二反应周期：重复第一反应周期；
59.每个反应周期中，低温醚化时长为30min，高温醚化时长为50min；
60.3.3反应结束后，用冰醋酸中和剩下的碱；
61.3.4将物料压入脱溶釜，先开启脱溶釜的搅拌，边搅拌边加顶部热水，同时从脱溶釜底部通入水蒸汽，防止温度低于80℃；顶部热水的加入量是溶剂体积的0.8倍；连续搅拌10分钟以上，然后静止20分钟以上，形成固液气三相；将大部分的液态溶剂从脱溶釜腰位的管道排放回收，液态溶剂从脱溶釜腰位的管道排出后，导入到分水槽罐中，而后经静止分层，将水排放；再将部分的液态溶剂和气态溶剂经冷凝途径回收。
62.整个过程中，碱化和醚化是重点。碱化的程度决定了碱纤维素的反应活性，对后续的醚化产生重大影响；醚化是生成羟丙氧基和甲氧基的关键性步骤，直接影响取代度的高度，将直接影响产品取代基的含量；即，本步骤可以说是决定了产品的型号。
63.溶剂回收也是重点。有机溶剂不仅是宝贵的生产资料，而且处理不当就会对环境造成污染，污染水土和空气。
64.现有技术中，回收有机溶剂是采用直接蒸馏法，这样处理能耗较高。
65.本发明中，在反应完毕后，先加热水，并同时搅拌，再经过沉淀，使溶剂和反应物分离，然后通过位于脱溶釜腰位的管子将大部分的液态溶剂排出，剩余的小部分溶剂则通过常规的蒸馏途径回收；相比现有技术直接蒸馏的方案，显著地降低了能耗。
66.4)、hpmc的后处理
67.脱溶后的混合物经过卧式沉降离心机，离心分离，再经过造粒、干燥、混合、包装成为最终产品。
68.实施例2～6
69.本例与实施例1相同，不同之处仅在于参数控制不同，具体见下面表格。
[0070][0071]
发明人依照《中国药典》2020版-第四部-药用辅料-羟丙甲纤维素【9004-65-3】，进行甲氧基和羟丙氧基的含量测定。
[0072]
甲氧基取本品，照甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法(通则0712)测定。采用第一法(气相色谱法)，在130℃
±
2℃条件下加热30分钟后，剧烈振摇5分钟，继续在130℃
±
2℃条件下加热30分钟。
[0073]
羟丙氧基取本品，照甲氧基、乙氧基与羟丙氧基测定法(通则0712)测定。采用第一法(气相色谱法)，在130℃士2℃条件下加热30分钟后，剧烈振摇5分钟，继续在130℃士2℃条件下加热30分钟。
[0074]
结果如下：
[0075] 甲氧基含量羟丙氧基含量实施例120.8％10.6％实施例221.2％10.5％实施例319.6％8.1％实施例419.0％7.9％实施例523.6％9.3％实施例623.3％9.5％
[0076]
发明人依照《中国药典》2020版-第四部-药用辅料-羟丙甲纤维素【9004-65-3】，进行黏度的测定。
[0077]
取本品适量(按干燥品计算)，加90℃的水制成2.0％(g/g)的溶液，充分搅拌约10
分钟，直至颗粒得到完全均匀的分散和润湿且瓶内壁无未溶解的样品颗粒，置冰浴中冷却，冷却过程中继续搅匀，除去气泡，必要时用冷水调节重量，除去所有的泡沫作为供试品溶液。
[0078]
在20℃
±
0.1℃，选用适宜的单柱型旋转黏度计(brookfieldtype lv model)，按下述条件测定(通则0633第三法)，转子型号为4，转速3rpm，旋转2分钟后读数，停止2分钟，再重复实验2次，取三次实验的平均值。
[0079]
结果如下：
[0080] 黏度实施例1108854实施例2118542实施例3111253实施例4120236实施例5109856实施例6128512