甲基多巴无水晶型、溶剂化物及其制备方法与流程

1.本技术属于化学医药技术领域，尤其涉及一种甲基多巴无水晶型、溶剂化物及其制备方法。


背景技术：

2.甲基多巴的化学名为l-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-丙酸，化学结构如下所示：
[0003][0004]
甲基多巴发现于20世纪60年代，是一种治疗高血压的经典药物，主要应用于中、轻度或恶性高血压，尤其适用于肾性高血压和妊娠高血压，同时还具有镇静、减轻眼压的作用。
[0005]
同一活性药物分子可能会存在各种各样的分子组装模式，这一现象被称为药物多晶型，药物的不同晶型会影响药物分子的稳定性、溶解度、生物利用度以及产品质量和疗效等。
[0006]
目前临床使用的甲基多巴倍半水合物是一种白色的结晶粉末，水溶性差，其x-射线粉末衍射(x-ray powder diffraction,xrpd)的图谱(参见图1)在2θ(
°
，
±
0.2)：10.0
°
、11.1
°
、12.4
°
、15.1
°
、16.0
°
、18.7
°
、20.3
°
、21.3
°
、22.7
°
、23.9
°
、24.6
°
、25.0
°
、25.4
°
、25.9
°
、26.6
°
、26.9
°
、27.9
°
、28.9
°
处有衍射峰，差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,dsc)的曲线(参见图2)在130.2℃(
±
0.5℃)、188.2℃(
±
0.5℃)、309.2℃(
±
0.5℃)处有特征峰，这些性质造成了甲基多巴倍半水合物在临床应用时的生物利用度较低。


技术实现要素：

[0007]
本技术的目的在于提供一种甲基多巴无水晶型、溶剂化物及其制备方法，旨在解决如何提高甲基多巴的生物利用度的技术问题。
[0008]
为实现上述申请目的，本技术采用的技术方案如下：
[0009]
第一方面，本技术提供一种甲基多巴无水晶型，甲基多巴无水晶型的x-射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ＝10.7
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、13.8
°±
0.2
°
、15.2
°±
0.2
°
、16.2
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、22.0
°±
0.2
°
、22.9
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0010]
在一实施例中，甲基多巴无水晶型的差示扫描量热曲线在303.4℃
±
0.5℃处有特征峰。
[0011]
第二方面，本技术提供上述甲基多巴无水晶型的制备方法，包括：将甲基多巴原料在醇类溶液中打浆，然后过滤得到固体，将固体干燥处理得到甲基多巴无水晶型。
[0012]
在一实施例中，醇类溶液包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的至少一种。
[0013]
第三方面，本技术提供一种溶剂化物，溶剂化物为甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型，其x-射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ＝8.4
°±
0.2
°
、10.2
°±
0.2
°
、12.0
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、17.3
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、24.0
°±
0.2
°
、25.1
°±
0.2
°
、25.8
°±
0.2
°
、27.0
°±
0.2
°
、28.3
°±
0.2
°
、29.2
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0014]
在一实施例中，溶剂化物的差示扫描量热曲线在137.7℃
±
0.5℃、189.7℃
±
0.5℃、305.7℃
±
0.5℃处有特征峰。
[0015]
第四方面，本技术提供一种上述溶剂化物的制备方法，包括：将甲基多巴原料在n,n-二甲基甲酰胺溶液中打浆，然后过滤得到固体，将固体干燥处理得到溶剂化物。
[0016]
第五方面，本技术还提供另一种溶剂化物，溶剂化物为甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型，其x-射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ＝9.2
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、19.8
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
、27.5
°±
0.2
°
、28.9
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0017]
在一实施例中，溶剂化物的差示扫描量热曲线在156.0℃
±
0.5℃、306.0℃
±
0.5℃处有特征峰。
[0018]
第六方面，本技术提供一种上述溶剂化物的制备方法，包括：将甲基多巴原料在二甲基亚砜溶液中打浆，然后过滤得到固体，将固体干燥处理得到溶剂化物。
[0019]
本技术通过对甲基多巴活性药物分子的研究，开发出甲基多巴的3种晶型即：甲基多巴无水晶型、甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型、甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型。相比于现有的甲基多巴倍半水合物晶型，本技术的上述3种晶型具有不同的x-射线粉末衍射图谱，通过热重量分析(thermogravimetric analysis，tga)&差示扫描量热法综合热分析以及固有溶出速率测定实验证明，3种晶型比甲基多巴倍半水合物晶型具有更好的稳定性和更高的固有溶出率，从而可以提高甲基多巴的生物利用度和疗效，这样的甲基多巴新晶型在制备预防或治疗高血压的药物中具有很好的应用前景。
[0020]
本提供上述3种甲基多巴晶型的制备方法，其将甲基多巴原料在各自对应的溶剂中打浆、过滤、干燥得到，这样的制备方法工艺简单，重现性好，可以工业化生产，而且得到的甲基多巴无水晶型、甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型、甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型相比于现有的甲基多巴倍半水合物晶型具有更好的稳定性和更高的固有溶出率，因此在制备预防或治疗高血压的药物中具有很好的应用前景。
附图说明
[0021]
为了更清楚地说明本技术实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0022]
图1为对比例1的甲基多巴倍半水合物晶型的x射线粉末衍射图；
[0023]
图2为对比例1的甲基多巴倍半水合物晶型的tga&dsc图；
[0024]
图3为实施例1的甲基多巴无水化物晶型的x射线粉末衍射图；
[0025]
图4为实施例1的甲基多巴无水化物晶型的tga&dsc图；
[0026]
图5为实施例2的甲基多巴n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型的x射线粉末衍射图；
[0027]
图6为实施例2的甲基多巴n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型的tga&dsc图；
[0028]
图7为实施例3的甲基多巴二甲基亚砜溶剂化物晶型的x射线粉末衍射图；
[0029]
图8为实施例3的甲基多巴二甲基亚砜溶剂化物晶型的tga&dsc图。
具体实施方式
[0030]
为了使本技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
[0031]
在本技术实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本技术。在本技术实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
[0032]
本技术实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本技术实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本技术实施例说明书公开的范围之内。具体地，本技术实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
[0033]
术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本技术实施例范围的情况下，第一xx也可以被称为第二xx，类似地，第二xx也可以被称为第一xx。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
[0034]
在申请实施例中，对于x射线衍射峰位的术语“具有基本上如图所示的x-射线粉末衍射图谱”表示将代表性峰位和强度变化考虑在内；相似的，对于dsc图谱的“基本相同”也意味着涵盖本领域技术人员已知的与分析技术相关的变化。“打浆”是药物晶体制备领域的常用名词，是指将固体药物原料分散或混悬于溶剂中形成过饱和溶液并搅拌。
[0035]
在结晶技术中，能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例组成的混合溶剂更是不计其数，而结晶实验前无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型，本技术通过对甲基多巴长期的实验研究，终于发现了具有更好稳定性和固有溶出率的甲基多巴无水晶型、溶剂化物及其制备方法。
[0036]
具体地，本技术实施例提供一种甲基多巴无水晶型，具有基本上如图3所示的x-射线粉末衍射图谱，甲基多巴无水晶型的x-射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ＝10.7
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、13.8
°±
0.2
°
、15.2
°±
0.2
°
、16.2
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、21.3
°±
0.2
°
、22.0
°±
0.2
°
、22.9
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
处有特征峰；其中，其中2θ值误差范围为
±
0.2
°
。本技术实施例提供的甲基多巴无水化物的晶型通过使用cu-kα辐射获得的xrpd峰位与图3所示基本相同。进一步地，甲基多巴无水晶型的差示扫描量热曲线在303.4℃
±
0.5℃处有特征峰，tga&dsc曲线基本如图4所示。甲基多巴倍半水合物在130℃时开始脱去结晶水，晶体结构被破坏，而甲基多巴无水化物晶型约在303℃前无变化，说明甲基多巴无水化物具有更好的热稳定性。
[0037]
具体地，本技术实施例提供一种溶剂化物即甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型，具有基本上如图5所示的x-射线粉末衍射图谱，其x-射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ＝8.4
°±
0.2
°
、10.2
°±
0.2
°
、12.0
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、17.3
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、20.6
°±
0.2
°
、22.3
°±
0.2
°
、24.0
°±
0.2
°
、25.1
°±
0.2
°
、25.8
°±
0.2
°
、27.0
°±
0.2
°
、28.3
°±
0.2
°
、29.2
°±
0.2
°
处有特征峰。本技术实施例提供的甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型通过使用cu-kα辐射获得的xrpd峰位与图5所示基本相同。进一步地，溶剂化物的差示扫描量热曲线在137.7℃
±
0.5℃、189.7℃
±
0.5℃、305.7℃
±
0.5℃处有特征峰，tga&dsc曲线基本如图6所示。
[0038]
具体地，本技术实施例还提供另一种溶剂化物即甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型，具有基本上如图7所示的x-射线粉末衍射图谱，其x-射线粉末衍射图谱在衍射角度2θ＝9.2
°±
0.2
°
、14.2
°±
0.2
°
、17.5
°±
0.2
°
、18.3
°±
0.2
°
、18.9
°±
0.2
°
、19.8
°±
0.2
°
、20.4
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、23.1
°±
0.2
°
、27.5
°±
0.2
°
、28.9
°±
0.2
°
处有特征峰。本技术实施例提供的甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型通过使用cu-kα辐射获得的xrpd峰位与图7所示基本相同。在一实施例中，溶剂化物的差示扫描量热曲线在156.0℃
±
0.5℃、306.0℃
±
0.5℃处有特征峰，tga&dsc曲线基本如图8所示。
[0039]
本技术实施例提供的上述甲基多巴3种晶型即：甲基多巴无水晶型、甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型、甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型，相比于现有的甲基多巴倍半水合物晶型具有更好的稳定性和更高的固有溶出率，从而可以提高甲基多巴的生物利用度和疗效。具体地，甲基多巴倍半水合物在ph为7.4的磷酸盐缓冲介质中1小时的固有溶出率为18mg/cm2，相同条件下甲基多巴无水晶型、甲基多巴n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型和甲基多巴二甲基亚砜溶剂化物晶型的固有溶出率分别提高到37.2mg/cm2、25.8mg/cm2和28.2mg/cm2。因此，上述3种甲基多巴的新晶型能明显提高甲基多巴的固有溶出率，进一步提高甲基多巴的生物利用度。这样的甲基多巴新晶型在制备预防或治疗高血压的药物中具有很好的应用前景。
[0040]
例如，上述3种甲基多巴的新晶型用于药物组合物中，药物组合物包含甲基多巴无水晶型、甲基多巴n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物、甲基多巴二甲基亚砜溶剂化物中的至少一种，以及药学上可接受的赋形剂。该药物组合物用于制备治疗高血压的药物。
[0041]
相应地，本技术实施例还提供上述甲基多巴3种晶型的各自制备方法。
[0042]
在一实施例中，上述甲基多巴无水晶型的制备方法包括：将甲基多巴原料在醇类溶液中打浆，然后过滤得到固体，将固体干燥处理得到甲基多巴无水晶型。
[0043]
其中，打浆的时间为5～48h。醇类溶液包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的至少一种，优选甲醇或乙醇。具体地，将甲基多巴分散在醇类溶液中，加热至45～55℃充分溶解，然后降至室温(25～27℃)，在室温下搅拌析出固体，过滤，收集晶体在28～32℃下干燥2～3h(醇类溶液易干燥挥发)，得到甲基多巴无水晶型。而对于甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物和甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物的制备，可以将醇类溶液替换为各自溶剂化物对应的溶剂，从而制备得到相应的晶型。
[0044]
在一实施例中，甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物的制备方法包括：将甲基多巴原料在n,n-二甲基甲酰胺溶液中打浆，然后过滤得到固体，将固体干燥处理得到甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物。
[0045]
在一实施例中，甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物的制备方法包括：将甲基多巴原料在二甲基亚砜溶液中打浆，然后过滤得到固体，将固体干燥处理得到甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物。
[0046]
本提供上述3种甲基多巴晶型的制备方法，其将甲基多巴原料在各自对应的溶剂中打浆、过滤、干燥得到，这样的制备方法工艺简单，重现性好，可以工业化生产，而且得到的甲基多巴无水晶型、甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型、甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型相比于现有的甲基多巴倍半水合物晶型具有更好的稳定性和更高的固有溶出率，因此在制备预防或治疗高血压的药物中具有很好的应用前景。
[0047]
下面结合具体实施例进行说明。
[0048]
本技术实施例中，x-射线粉末衍射所用仪器为日本理学rigaku ultima iv，具体条件是：在室温(25～27℃)下测试，测试波长为铜靶kα射线电压为40kv，电流为30ma，步长为0.02
°
(2θ)，扫描速度5
°
/min，扫描范围为5-40
°
(2θ)。热重分析数据tga&dsc由德国耐驰综合热分析仪(sta449f3)采集获得，具体步骤是：称取10mg样品置于氧化铝坩埚中，氮气气氛下加热，测试温度为30-350℃，升温速率为5℃/min。
[0049]
对比例1
[0050]
一种甲基多巴倍半水合物晶型。
[0051]
x射线粉末衍射图如图1所示，在2θ(
°
，
±
0.2)：10.0
°
、11.1
°
、12.4
°
、15.1
°
、16.0
°
、18.7
°
、20.3
°
、21.3
°
、22.7
°
、23.9
°
、24.6
°
、25.0
°
、25.4
°
、25.9
°
、26.6
°
、26.9
°
、27.9
°
、28.9
°
处有衍射峰。tga和dsc的综合热分析图如图2所示，甲基多巴的倍半水合物晶型的差热分析曲线在130.2℃(
±
0.5℃)、188.2℃(
±
0.5℃)、309.2℃(
±
0.5℃)处有特征峰；甲基多巴的倍半水合物在130℃时开始脱去结晶水，晶体结构被破坏。
[0052]
实施例1
[0053]
一种甲基多巴无水晶型，其制备方法包括如下步骤：
[0054]
称取211g甲基多巴加入反应器中，室温条件下加入2l乙醇，在室温下搅拌48h后抽滤，得到含有乙醇的晶体，收集晶体在30℃下干燥2h去除乙醇得到甲基多巴无水晶型。
[0055]
该甲基多巴无水晶型的x-射线粉末衍射图谱如图3所示：在2θ(
°
，
±
0.2)：10.7
°
、12.6
°
、13.8
°
、15.2
°
、16.2
°
、18.6
°
、20.4
°
、21.3
°
、22.0
°
、22.9
°
、23.6
°
处有衍射峰；tga和dsc的综合热分析图如图4所示，甲基多巴的无水化物晶型的差热分析曲线在303.4℃(
±
0.5℃)处有特征峰。
[0056]
实施例2
[0057]
一种甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物，其制备方法包括如下步骤：
[0058]
称取211g甲基多巴加入反应器中，室温条件下加入2l的n,n-二甲基甲酰胺溶剂，在室温下搅拌48h后抽滤，得到含有n,n-二甲基甲酰胺溶剂的晶体，收集晶体在30℃下干燥2h得到甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物。
[0059]
该甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物的x-射线粉末衍射图谱如图5所示：在2θ(
°
，
±
0.2)：8.4
°
、10.2
°
、12.0
°
、14.2
°
、17.3
°
、19.4
°
、20.1
°
、20.6
°
、22.3
°
、24.0
°
、25.1
°
、25.8
°
、27.0
°
、28.3
°
、29.2
°
处有衍射峰；tga和dsc的综合热分析图如图6所示，甲基多巴的n,n-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型的差热分析曲线在137.7℃(
±
0.5℃)、189.7℃(
±
0.5℃)、305.7℃(
±
0.5℃)处有特征峰。
[0060]
实施例3
[0061]
一种甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物，其制备方法包括如下步骤：
[0062]
称取211g甲基多巴加入反应器中，室温条件下加入2l的二甲基亚砜溶剂，在室温下搅拌48h后抽滤，得到含有二甲基亚砜溶剂的晶体，收集晶体在30℃下干燥2h得到甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物。
[0063]
该甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物的x-射线粉末衍射图谱如图7所示：在2θ(
°
，
±
0.2)：9.2
°
、14.2
°
、17.5
°
、18.3
°
、18.9
°
、19.8
°
、20.4
°
、21.8
°
、22.6
°
、23.1
°
、27.5
°
、28.9
°
处有衍射峰；tga和dsc的综合热分析图如图8所示，甲基多巴的二甲基亚砜溶剂化物晶型的差热分析曲线在156.0℃(
±
0.5℃)、306.0℃(
±
0.5℃)处有特征峰。
[0064]
结果分析
[0065]
从图1、图3、图5、图7标记的特征峰位置可以看出，四种晶型的粉末衍射有明显不同，证实了本技术实施例的甲基多巴晶型是新晶型。图2、图4、图6、图8的tga和dsc的综合热分析图可知，甲基多巴的倍半水合物在130℃时开始脱去结晶水，晶体结构被破坏，而本技术实施例提供的三种新晶型具有更好的稳定性；其中，甲基多巴无水化物晶型在303℃前无变化，说明甲基多巴无水化物热稳定性最佳。
[0066]
固有溶出速率(intrinsic dissolution rate,idr)测定：采用rotating disk方法在ph＝7.4的磷酸盐缓冲介质中分别测定了本技术实施例的3种甲基多巴晶型样品及对比例的甲基多巴倍半水晶型样品的idr，结果见表1。从该表1可以看出，本技术实施例的3种甲基多巴晶型样品的idr高于甲基多巴倍半水晶型，表明本技术实施例可改善甲基多巴的溶解性质，为提高甲基多巴的生物利用度和疗效提供了科学依据。
[0067]
表1
[0068][0069]
以上所述仅为本技术的较佳实施例而已，并不用以限制本技术，凡在本技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。