一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法。


背景技术：

2.苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)为美国辉瑞公司于20世纪90年代开发的第三代1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂，商品名为络活喜(norvasc)，化学名为：2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧甲酰基-5-甲氧甲酰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶苯磺酸盐，结构式如式1所示：
[0003][0004]
氨氯地平的结构中含有两个手性对映体，其中左旋体显示出了优异的钙拮抗性，大约是右旋体的1000倍，消旋体的2倍，且左旋氨氯地平可以减轻由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用。因此，采用左旋氨氯地平较消旋氨氯地平有较大优势。马来酸左旋氨氯地平结构如式2所示：
[0005][0006]
wo200860093、ep1407773、cn1278684a和cn104326970a报道了以左旋氨氯地平碱和马来酸为起始原料，在溶剂中成盐后得到马来酸左旋氨氯地平，收率在78～91％，产品的ee值约98.4％。产品的收率较低，且手性纯度低，反应原理如式3所示：
[0007][0008]
而左旋氨氯地平碱的得到需要采用消旋体氨氯地平碱先经过拆分和游离才能得到，反应原理见式4，在游离的过程中易发生左旋氨氯地平的消旋化反应，严重影响了后续左旋氨氯地平及其盐的产品质量。
[0009]


技术实现要素：

[0010]
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法。本发明直接采用盐置换反应得到马来酸左旋氨氯地平，降低消旋化风险，提高产品质量。
[0011]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0012]
本发明提供了一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：
[0013]
将氨氯地平碱、d-(-)酒石酸和有机溶剂混合进行拆分反应，得到左旋氨氯地平半酒石酸盐；
[0014]
将所述左旋氨氯地平半酒石酸盐、马来酸和反应溶剂混合进行盐置换反应，得到所述马来酸左旋氨氯地平。
[0015]
优选地，所述氨氯地平碱与d-(-)酒石酸的摩尔比为1.0:0.15～0.3。
[0016]
优选地，所述有机溶剂包括甲醇和乙腈，所述氨氯地平碱与有机溶剂的用量比为1.0g:5.0～15.0ml。
[0017]
优选地，所述有机溶剂中甲醇和乙腈的体积比为1:5。
[0018]
优选地，所述拆分反应在回流的条件下进行，时间为0.5～2.0h。
[0019]
优选地，所述左旋氨氯地平半酒石酸盐和马来酸的摩尔比为1.0:0.9～1.5。
[0020]
优选地，所述盐置换反应的温度为40～50℃，时间为2～8h。
[0021]
优选地，所述反应溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
[0022]
优选地，所述马来酸以马来酸水溶液的形式滴加到反应体系中。
[0023]
优选地，所述d-(-)酒石酸以d-(-)酒石酸溶液的形式滴加到反应体系中。
[0024]
本发明提供了一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：将氨氯地平碱、d-(-)酒石酸和有机溶剂混合进行拆分反应，得到左旋氨氯地平半酒石酸盐；将所述左旋氨氯地平半酒石酸盐、马来酸和反应溶剂混合进行盐置换反应，得到所述马来酸左旋氨氯地平。
[0025]
本发明原料易得，操作简便，反应条件温和，直接采用盐置换反应得到马来酸左旋氨氯地平，降低了消旋化风险，提高了产品质量，降低用药风险，且各步收率高，三废少适合工业化生产。
[0026]
进一步地，本发明采用低沸点有机溶剂进行拆分，易回收检测后套用。
附图说明
[0027]
图1为实施例1中左旋氨氯地平半酒石酸盐的hplc谱图；
[0028]
图2为实施例1制得的马来酸左旋氨氯地平的1h-nmr谱图；
[0029]
图3为实施例1制得的马来酸左旋氨氯地平的hplc谱图；
[0030]
图4为实施例1制得的马来酸左旋氨氯地平的xrd谱图；
[0031]
图5为实施例2制得的马来酸左旋氨氯地平的hplc谱图。
具体实施方式
[0032]
本发明提供了一种马来酸左旋氨氯地平的制备方法，包括以下步骤：
[0033]
将氨氯地平碱、d-(-)酒石酸和有机溶剂混合进行拆分反应，得到左旋氨氯地平半酒石酸盐；
[0034]
将所述左旋氨氯地平半酒石酸盐、马来酸和反应溶剂混合进行盐置换反应，得到所述马来酸左旋氨氯地平。
[0035]
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
[0036]
本发明将氨氯地平碱、d-(-)酒石酸和有机溶剂混合进行拆分反应，得到左旋氨氯地平半酒石酸盐。
[0037]
在本发明中，所述氨氯地平碱与d-(-)酒石酸的摩尔比优选为1.0:0.15～0.3。
[0038]
在本发明中，所述d-(-)酒石酸优选以d-(-)酒石酸溶液的形式滴加到反应体系中。
[0039]
在本发明中，所述d-(-)酒石酸溶液的溶剂优选为甲醇，所述d-(-)酒石酸溶液中d-(-)酒石酸溶液与甲醇的用量比优选为4.6g：30ml。
[0040]
在本发明中，所述有机溶剂包括甲醇和乙腈，所述氨氯地平碱与有机溶剂的用量比优选为1.0g:5.0～15.0ml。
[0041]
在本发明中，所述有机溶剂中甲醇和乙腈的体积比优选为1:5。
[0042]
在本发明中，所述拆分反应的反应体系中甲醇与乙腈的体积比优选为3:10。
[0043]
在本发明中，所述拆分反应优选在回流的条件下进行，时间优选为0.5～2.0h，更优选为1h。
[0044]
所述拆分反应完成后，本发明优选将所得拆分反应产物依次进行自然降温、保温、抽滤和乙腈洗涤，得到湿品，将所述湿品与乙醇混合进行回流纯化，再降温后抽滤，再用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到所述左旋氨氯地平半酒石酸盐。
[0045]
在本发明中，所述自然降温的终温优选为10～40℃，更优选为35℃，所述保温的时间优选为10min。
[0046]
在本发明中，所述回流纯化的时间优选为1h。
[0047]
在本发明中，所述再降温的终温优选为10～40℃，更优选为25℃。
[0048]
得到左旋氨氯地平半酒石酸盐后，本发明将所述左旋氨氯地平半酒石酸盐、马来酸和反应溶剂混合进行盐置换反应，得到所述马来酸左旋氨氯地平。
[0049]
在本发明中，所述左旋氨氯地平半酒石酸盐和马来酸的摩尔比优选为1.0:0.9～1.5。
[0050]
在本发明中，所述盐置换反应的温度优选为40～50℃，时间优选为2～8h，更优选
为4～6h。
[0051]
在本发明中，所述反应溶剂优选包括水、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
[0052]
在本发明中，所述马来酸优选以马来酸水溶液的形式滴加到反应体系中。
[0053]
在本发明中，所述马来酸水溶液中马来酸与水的质量比优选为1:10～11。
[0054]
所述盐置换反应完成后，本发明优选将所得盐置换反应产物自然降温至25℃，抽滤，冷纯化水洗涤，减压干燥，得到所述马来酸左旋氨氯地平。
[0055]
本发明制备马来酸左旋氨氯地平的原理如式5所示：
[0056][0057]
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的马来酸左旋氨氯地平的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0058]
实施例1
[0059]
左旋氨氯地平半酒石酸盐
[0060]
在1l四口烧瓶中加入甲醇60ml、乙腈300ml、氨氯地平碱50g，加热至回流，缓慢滴加d-(-)酒石酸4.6g和30ml甲醇的混合溶液，加毕保温反应1小时，缓慢降温至35℃，保温搅拌10分钟，抽滤，滤饼用适量乙腈洗涤得到湿品。
[0061]
将上述湿品加入至500ml四口瓶中，加入200ml乙醇，加热至回流，保温1小时，缓慢降温至25℃，保温1小时，抽滤，用适量乙醇洗涤，减压干燥得到左旋氨氯地平半酒石酸盐26.2g，收率48.0％。
[0062]
左旋氨氯地平半酒石酸盐的hplc检测如图1，左旋氨氯地平半酒石酸盐的峰面积占比为100％，可知左旋氨氯地平半酒石酸盐的手性纯度达到100％。
[0063]
马来酸左旋氨氯地平
[0064]
在500ml四口瓶中加入20g左旋氨氯地平半酒石酸盐，200g纯化水，控制温度在40℃下，缓慢滴加2.4g马来酸和24g纯化水的混合溶液，加毕，保温反应6小时，缓慢降温至25℃，抽滤，冷纯化水洗涤，减压干燥得到马来酸左旋氨氯地平17.8g，收率92.2％。
[0065]
马来酸左旋氨氯地平核磁数据(见图2)：1h-nmr(500mhz,dmso-d6)δ:8.4(1h,s),7.9(3h,s),7.4(1h,t),7.3(1h,d),7.2(1h,t),7.1(1h,m),6.1(2h,s),5.3(1h,s),4.7(1h,s),4.6(1h,s),4.0(2h,m),3.7(2h,t),3.5(3h,s),3.1(2h,m),2.3(3h,s),1.1(3h,t).
[0066]
hplc检测异构体见图3，可知，异构体小于0.1％。
[0067]
晶型检测见图4，数据如表1所示。
[0068]
表1 xrd数据
[0069][0070][0071]
实施例2
[0072]
左旋氨氯地平半酒石酸盐的制备与实施例1相同
[0073]
在500ml四口瓶中加入20g左旋氨氯地平半酒石酸盐，100ml乙醇，控制温度在50℃下，缓慢滴加2.4g马来酸和250g纯化水的混合溶液，加毕，保温反应6小时，缓慢降温至25℃，抽滤，冷纯化水洗涤，减压干燥得到马来酸左旋氨氯地平16.5g，收率85.5％。hplc检测异构体见图5，可知，异构体小于0.1％。
[0074]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。