1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氘代苯硼酸的制备方法。
背景技术：
2.氘代苯硼酸是一种重要的有机合成中间体，常用于suzuki偶联反应、酞胺化反应催化剂、diels-alder反应等领域。氘代苯硼酸具有较好的稳定性、较高的反应活性，在药物的合成、oled材料的合成、药物控释系统方面有着非常重要的应用。氘代苯硼酸的结构如下：
[0003][0004]
氘代化学品是指化合物分子中氢(h)原子被其同位素氘(d)原子取代，具有独特理化性质的一类化学品。氘代药物能改善药物安全性，并具有药代动力学优势(延长药效等)。氘代oled材料能有效提高器件的发光效率，增加器件的稳定性和寿命。
[0005]
虽然现有技术中已有苯硼酸的合成方法，但对于适用于氘代苯硼酸的高效合成方法并没有进行探讨。例如，现阶段普通苯硼酸工艺制备方法多为格氏试剂法，但格氏试剂法需要使用大量的镁屑，存在副产物多不易分离和提纯的现象，且产物的收率(溴苯利用率)较低，举例而言，在使用格氏试剂法时，产率约为50-70％。但就氘代苯硼酸而言，由于作为原料的氘代溴苯价格较为高昂，因此，氘代溴苯利用率不高的上述格氏试剂并不适用于氘代苯硼酸的工业制造。
技术实现要素：
[0006]
本发明发明人通过使用有机锂试剂法，摸索出了一种新的氘代苯硼酸制备方法。这种方法能够大幅提高氘代苯硼酸的收率、简化提纯工艺，因此适用于氘代苯硼酸的工业生产。
[0007]
本专利采用有机锂试剂法制备氘代苯硼酸，通过将有机锂试剂滴加到含氘代溴苯的溶液中，再向上述溶液加入酯化剂继续反应，再经酸化、提纯生成氘代苯硼酸产品。具体如下：
[0008]
1.一种制备氘代苯硼酸的方法，其使用有机锂试剂法制备氘代苯硼酸。
[0009]
2.项1所述的方法，所述有机锂试剂法包含以下步骤：
[0010]
使氘代溴苯与有机锂试剂反应合成氘代苯基锂，再向上述溶液中加入酯化剂继续反应，再向其中加入酸进行酸化而生成氘代苯硼酸。
[0011]
3.项1～2中任一项所述的方法，其中，所述使氘代溴苯与有机锂试剂反应合成氘代苯基锂的反应在-40℃～-80℃下反应，优选在-60℃下进行。
[0012]
4.项1～3中任一项所述的方法，其中，所述使氘代溴苯与有机锂试剂反应合成氘代苯基锂的反应时间为0.1～10小时，更优选为0.3～6小时，进一步优选为2.5～5.5小时，最优选为5小时。
[0013]
5.项1～4中任一项所述的方法，其中，所述向上述溶液中加入酯化剂继续反应的反应时间为0.1～10小时，更优选为0.3～5小时，进一步优选为2.5～4.5小时，最优选为4小时
[0014]
6.项1～5中任一项所述的方法，其中，所述有机锂试剂为正丁基锂。
[0015]
7.项1～6中任一项所述的方法，其中，氘代溴苯溶解在包含2-甲基四氢呋喃的溶剂中。
[0016]
8.项1～7中任一项所述的方法，其中，所述酯化剂为硼酸三异丙酯。
[0017]
9.项1～8中任一项所述的方法，其中，氘代溴苯与有机锂试剂的物质的量的比为1:1-1.5，优选为1:1.1
[0018]
10.项1～9中任一项所述的方法，其中，所述酸为盐酸溶液。
[0019]
11.项1～10中任一项所述的方法，其中，盐酸溶液为1％～20％的盐酸溶液，优选为10％的盐酸溶液。
[0020]
12.项1～11中任一项所述的方法，其进一步包含以下的步骤：
[0021]
纯化氘代苯硼酸的纯化步骤。
[0022]
13.项1～12中任一项所述的方法，其中所述纯化步骤如下进行：
[0023]
将反应物静置分层，收集有机相，减压蒸馏蒸发溶剂，重结晶纯化。
[0024]
项1～13中任一项所述的方法，其中，减压蒸馏蒸发溶剂时的温度被控制为60℃以下，更优选为55℃以下。
具体实施方式
[0025]
以下将本发明的各个方面进行详细说明。需要说明的是以下的说明并不具有限定作用，本领域技术人员根据以下的说明可以根据本领域的技术常识，在不显著阻碍本发明技术效果的前提下，进行任意的修改替换。
[0026]
本专利采用有机锂试剂法制备氘代苯硼酸，将有机锂试剂滴加到含氘代溴苯的溶液中，再向上述溶液加入酯化剂继续反应，再加入酸进行酸化、提纯生成氘代苯硼酸产品。具体而言，可以以如下的步骤进行：
[0027]
1.首先，向如三口烧瓶的容器中加入氘代溴苯溶液，将物料温度降温至-40℃～-80℃的反应温度，向其中缓慢加入有机锂试剂，滴加完毕后保温进行反应，从而得到氘代苯基锂。
[0028]
在本发明的方法中，有机锂试剂具有本领域技术人员所理解的意思。即碳原子与锂离子直接成键的一类有机金属化合物。具体而言，有机锂试剂可以为正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂等。从反应的稳定性和易于控制性的观点出发，优选为正丁基锂。
[0029]
就含氘代溴苯的溶液的溶剂而言，可以根据需要任意选择，具体而言，溶剂可以为：2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃。从物料的凝固点以及反应温度的观点出发，优选为2-甲基
四氢呋喃。
[0030]
就有机锂试剂与氘代溴苯的比例而言，只有反应能够进行，就无特别限制，从抑制副反应的观点出发，优选1:1-1.5，更优选1:1-1.2，最优选1:1-1.1。
[0031]
就反应温度而言，从保持氘代苯基锂的活性、抑制副反应发生的观点出发，优选-40℃～-80℃，更优选-60℃～-70℃，最优选为-60℃。就控制反应温度的方法而言，无特别限制，可以使用本领域技术人员公知的控制方法，例如，可以采用液氮-乙醇反应浴将反应温度降至反应温度。
[0032]
就所述使氘代溴苯与有机锂试剂反应合成氘代苯基锂的反应时间而言，只要使反应充分进行，就无特别限制，具体而言，可以为0.1～10小时，更优选为0.3～6小时，进一步优选为2.5～5.5小时，最优选为5小时。
[0033]
需要说明的是，所述使氘代溴苯与有机锂试剂反应合成氘代苯基锂的反应时间包含向氘代溴苯中加入有机锂试剂的时间和有机锂试剂的加入结束后保温使两者反应的时间。
[0034]
优选对有机锂试剂的加入速度进行控制，控制方法无特别限制，例如可以使用恒压滴液等方法，就加入速度而言，可以根据反应规模等条件进行调整，例如，滴加时间可以为0.1～10小时，更优选为2～6小时，进一步优选为3～5小时，最优选为4小时。
[0035]
就保温进行反应的时间而言，只要使反应充分进行，就无特别限制。具体而言，保温进行反应的时间可以为0～10小时，更优选为0.3～5小时，进一步优选为0.5～1.5小时，最优选为1小时。
[0036]
2.接下来，向上述反应液中加入酯化剂，升温至室温进行反应，得到氘代苯基硼酸酯。
[0037]
就硼酸酯类酯化剂而言，可以使用本领域常用的硼酸酯类酯化剂，例如：硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、硼酸三异丙酯等，从减少副反应、提高氘代溴苯的利用率的角度出发，优选使用硼酸三异丙酯。
[0038]
就所述使氘代苯基锂与硼酸酯类酯化剂反应得到氘代苯基硼酸酯的反应时间而言，只要使反应充分进行，就无特别限制，具体而言，反应的时间可以为0.1～10小时，更优选为0.3～5小时，进一步优选为2～5小时，最优选为4小时。升温至室温的方法无特别限制，可以使用本领域技术人员公知的方法，例如，可以自然升温。需要说明的是，此处所指的反应时间从开始加入硼酸酯类酯化剂时起开始计算。
[0039]
优选对酯化剂加入速度进行控制，控制方法无特别限制，例如可以使用恒压滴液等方法，就加入速度而言，可以根据反应规模等条件进行调整，例如，滴加时间可以为0.1～10小时，更优选为0.5～5小时，进一步优选为2～4小时，最优选为3小时。需要说明的是，加入酯化剂的时间也包含在使氘代苯基锂与硼酸酯类酯化剂反应得到氘代苯基硼酸酯的反应时间中。
[0040]
3.最后，向反应液中加入适量的酸，将反应液酸化至ph＝2左右，得到产物氘代苯硼酸。
[0041]
就酸化所需的酸的种类而言，只有能够将氘代苯基硼酸酯酸化为氘代苯硼酸，就无特别限制，可以为盐酸、硫酸、硝酸、乙酸等常用酸，从之后易于进行纯化的角度出发，优选使用盐酸。盐酸的浓度无特别限制，例如可以为1％～20％，优选为10％的稀盐酸溶液。就
添加的量而言，只有能够将氘代苯基硼酸酯酸化为氘代苯硼酸，就无特别限制，例如可以为氘代苯硼酸酯的2-4倍的摩尔量，从易于纯化的角度，优选为2倍的摩尔量。
[0042]
本发明的方法还可以进一步包含纯化氘代苯硼酸的步骤。
[0043]
纯化氘代苯硼酸的方法无特别限制，可以使用本领域技术人员常规使用的任何方法，例如可以如下进行：
[0044]
将包含反应物静置分层，收集有机相，最后将溶剂除去，重结晶纯化。
[0045]
将溶剂除去的方法无特别限制，例如可以使用蒸馏法，优选使用减压蒸馏法。就蒸馏、减压蒸馏的温度而言，本发明的发明人发现，溶解在包含2-甲基四氢呋喃的溶剂中的氘代苯硼酸如果在60℃以上进行蒸馏，则会发生氘氢交换，导致氘代率下降，因此，优选蒸馏、减压蒸馏的温度为60℃以下，更优选为55℃以下。
[0046]
本发明通过将有机锂法适用于氘代苯硼酸的制备，并进行优化，从而提供了一种能够高效地合成高转化率的氘代苯硼酸的制备方法，该制备方法不仅能够使得高价的氘代溴苯的转化率大幅提高、反应时间缩短，且能够使得氘代苯硼酸中的氘在制备反应的过程中不发生氘氢交换而流失到反应体系中，产物的氘代率与原料氘代溴苯能够基本保持相同。
[0047]
实施例
[0048]
以下将通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但是需要说明的是，以下的实施例、比较例仅用于说明本发明的技术效果，对本发明并没有任何限定作用。
[0049]
实施例1
[0050]
氘代苯硼酸的制备：在250ml的三口烧瓶中，加入60ml的2-甲基四氢呋喃和10克氘代溴苯(氘代率为98％)，使用液氮-乙醇反应浴，将物料温度降温至-60℃，缓慢加入正丁基锂20克，滴加时间为4小时，氘代溴苯与正丁基锂的物质量的比为1:1.1，滴加完毕后保温一小时，再向上述反应液中加入硼酸三异丙酯30克，4小时内升温至室温。向上述溶液加入10ml的10％稀盐酸溶液酸化，静置分层，收集有机相，减压蒸馏蒸发有机溶剂，重结晶纯化得到产品氘代苯硼酸6.5克。产品氘代苯硼酸经过液相分析，纯度可达到98％，氘代率为98％，产率为85％。原料氘代溴苯为公司自产氘代溴苯，其余试剂购买于安耐吉。
[0051]
需要说明的是，产率通过下述计算式计算：产率＝产品中氘代苯硼酸的物质的量/投入的氘代溴苯的物质的量。
[0052]
在本实施例中，原料氘代溴苯(氘代率98.5％，纯度为99％)为实验室自行制备，2-甲基四氢呋喃、镁条、硼酸三异丙酯、盐酸均购买于安耐吉。
[0053]
对比例1
[0054]
使用相同的原料氘代溴苯，使用格氏试剂法制备氘代苯硼酸。
[0055]
具体操作如下：
[0056]
在250ml的三口烧瓶中，加入无水2-甲基四氢呋喃60ml，镁条12克，氘代溴苯(氘代率98.5％)1克，加入碘粒引发反应，反应引发后，将反应温度升高至75℃，然后使用恒压滴液向上述溶液滴加26克的氘代溴苯和30ml的2-甲基四氢呋喃混合溶液，控制滴加速度，滴加时间约为2小时，混合液体滴加完毕后，继续保温反应1小时，恢复室温，得到格氏试剂反应液。
[0057]
在500ml的三口烧瓶中，加入60ml的2-甲基四氢呋喃和60克的硼酸三异丙酯，使用
液氮-乙醇反应浴，将物料温度降温至-60℃，使用恒压滴液滴加上述制备的格氏试剂反应液，滴加时间为3小时，滴加完毕后，保温反应半小时，自然升温至室温。向上述加入10ml的10％稀盐酸溶液酸化，静置分层，收集有机相，以55℃进行减压蒸馏蒸发有机溶剂，重结晶纯化得到产品氘代苯硼酸14克。
[0058]
产品氘代苯硼酸经过液相分析，氘代苯硼酸的纯度为90％，经过核磁计算氘代率为98.5％，产率为70％。
[0059]
对比例2
[0060]
氘代苯硼酸的制备：在250ml的三口烧瓶中，加入60ml的2-甲基四氢呋喃和10克氘代溴苯(氘代率为98％)，使用液氮-乙醇反应浴，将物料温度降温至-60℃，缓慢加入正丁基锂28克，滴加时间为4小时，氘代溴苯与正丁基锂的物质量的比为1:1.5，滴加完毕后保温一小时，再向上述反应液中加入硼酸三异丙酯30克，4小时内升温至室温。向上述溶液加入10ml的10％稀盐酸溶液酸化，静置分层，收集有机相，减压蒸馏蒸发有机溶剂，重结晶纯化得到产品氘代苯硼酸6克。产品氘代苯硼酸经过液相分析，纯度可达到87％，氘代率为98％，产率为79％。
[0061]
对比例3
[0062]
处了减压蒸馏蒸发有机溶剂是温度为65℃之外，其他步骤以与实施例1相同的方式进行，对产品氘代苯硼酸进行核磁分析，氘代率为97.2％。
[0063]
对比例4
[0064]
氘代苯硼酸的制备：在250ml的三口烧瓶中，加入60ml的2-甲基四氢呋喃和10克氘代溴苯(氘代率为98％)，使用液氮-乙醇反应浴，将物料温度降温至-40℃，缓慢加入正丁基锂20克，滴加时间为4小时，氘代溴苯与正丁基锂的物质量的比为1:1.1，滴加完毕后保温一小时，再向上述反应液中加入硼酸三异丙酯30克，4小时内升温至室温。向上述溶液加入10ml的10％稀盐酸溶液酸化，静置分层，收集有机相，减压蒸馏蒸发有机溶剂，重结晶纯化得到产品氘代苯硼酸4.5克。产品氘代苯硼酸经过液相分析，纯度可达到95％，氘代率为98％，产率为60％。
[0065]
结论
[0066]
根据上述试验数据可以看出现有技术使用格氏试剂法制备氘代苯硼酸收率最高可达到70％，副产物有两种，提纯工艺复杂，且合成步骤分为两步，工艺路线复杂，且纯度较低。而通过采用正丁基锂法制备氘代苯硼酸，将投料比控制在优选的范围内，粗品纯度能够达到90％以上，经重结晶提纯后纯度可达到95％。需要说明的是，本发明人还发现，当反应体系内有盐酸且高温反应时氘代苯硼酸的氘容易发生氘氢交换而流失，例如在蒸馏溶剂时，一旦温度到达60℃左右时，氘代苯硼酸的氘代率会发生较大的下降。与之相对，如果将减压蒸馏温度控制在55℃以下，则氘代苯硼酸的氘代率不会发生下降。
[0067]
应当理解，尽管本发明已根据其优选实施例进行了示例性描述，但不应限于上述实施例，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的构思和原则之内，还可做出若干简单替换，这些均应包含在本发明的保护范围之内。
[0068]
工业实用性
[0069]
本发明提供了一种能够安全高效地合成高转化率的氘代苯硼酸的制备方法，该制
备方法不仅能够使得高价的氘代溴苯的转化率大幅提高、反应时间缩短、纯度上升，且能够使得氘代苯硼酸中的氘在制备反应的过程中不发生氘氢交换而流失到反应体系中，产物的氘代率与原料氘代溴苯能够基本保持相同。该制备方法由于具备上述的特点，而适用于工业大量制造氘代苯硼酸。