一种抗病毒感染的核苷衍生物及其制备方法与用途与流程

本发明涉及药物化学，提供一类抗病毒核苷衍生物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、流行性感冒(influenza)是一种由流感病毒引起的流行性疾病，具有传播速度快、传染性强的特点。感染者典型症状是身体发热、身体疼痛、乏力、呼吸道肿痛，严重影响人们的健康。流感病毒感染具有季节性，春季和冬季为感冒疾病的高发期，并且引起多种并发症，严重者导致死亡。据数据统计，每年的流感发病者在300～500万例，导致25～50万人死亡。

2、流感病毒引根据其核蛋白和基质蛋白抗原的不同可分为甲(a)型、乙(b)型、丙(c)型流感病毒，近年新出现的病毒归为丁(d)型。人流感主要是由甲型流感病毒和乙型流感病毒感染引起。目前，已经上市的治疗感冒的药物主要分为以下几类：m2离子通道抑制剂、神经氨酸酶(neuraminidase，na)抑制剂与聚合酶抑制剂。目前，抗流感病毒药物主要以na抑制剂为主，主要有扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)、帕拉米韦(peramivir)和拉尼娜米韦(laninamivir)。扎那米韦和帕拉米韦分别是通过吸入和静脉注射给药，对患者而言使用极不方便。其中，只有磷酸奥司他韦为口服na抑制剂，也是目前拥有治疗流感患者的首选药物。但是，随着磷酸奥司他韦的广泛使用，流感病毒株对磷酸奥司他韦表现出了明显的抗药性。

3、因此，开发高效、抗耐药性的抗流感病毒药物依然是抗流感药物研究领域的难点，寻找新型抗流感药物仍然显得迫在眉睫。

技术实现思路

1、本发明解决的一个技术问题是提供一种具有新颖结构的核苷类衍生物及其盐，并进一步公开此类化合物的制备方法，以及此类化合物在抗病毒药物中的应用。

2、本发明解决的一个技术问题是提供的新颖结构的核苷类衍生物及其盐在体内、体外具有更强的抗病毒作用，取得了意想不到的有益技术效果。

3、本发明解决的第三个技术问题是本发明提供的化合物对肺部具有显著的保护作用。

4、为解决上述技术问题，本发明提供一种如下式i结构的化合物及其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体：

5、

6、w为o、或s；

7、n为1、2、3、或4；

8、r1为氢、卤素、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c6-c15芳基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基；

9、r2为氢、氘、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、

10、ra、rb各自独立地为氢、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c3-c8环烷基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基可独立任选地被下列的一个或多个下列基团取代：甲基、乙基、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基；并且ra、rb不同时为氢；

11、r3为氢、卤素、氰基、羟甲基、羟乙基、苯基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基；

12、r4为氢、卤素、氰基、羟甲基、羟乙基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基；

13、r5为氢、羟基、

14、q1、q2各自独立地为o、s；

15、r6为氢、或通过合理的方式与r5相连成环；

16、r7为c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基、c3-c8环烷基、c6-c15芳基、(c1-c8线性或支链烷基)c6-c15芳基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基可独立任选地被下列的一个或多个r8取代；

17、r8为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基、c3-c8环烷基、c6-c15芳基、(c1-c8线性或支链烷基)c6-c15芳基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基可独立任选地被下列的一个或多个r9取代；

18、r9为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基、c3-c8环烷基、c6-c15芳基、(c1-c8线性或支链烷基)c6-c15芳基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基；

19、l为

20、x1、x2各自独立地为o、s、或nh；

21、r10为

22、rc、rd分别独立地为氢、卤素、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、或rc、rd相连成环；

23、r11为氢、氘、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基、c3-c8环烷基、c6-c15芳基、(c1-c8线性或支链烷基)c6-c15芳基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基可独立任选地被下列的一个或多个r18取代；

24、r12、r13分别独立地为c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、或r12、r13相连成环可任选地被一个或多个下列基团取代：氢、卤素、氰基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基；

25、r14为氢、甲基、乙基；

26、r15为c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基可任选地被一个或多个下列基团取代：氢、卤素、氰基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基；

27、r16为氢、氰基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基、羰基；其中所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、羰基可独立任选地被下列的一个或多个r21取代；

28、r17为c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基可独立任选地被下列的一个或多个r22取代；

29、r18为氢、氘、卤素、甲基、乙基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、(c1-c8线性或支链烷基)烯胺基、(c1-c8线性或支链烷氧基)烯胺基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基、c3-c8环烷基、c6-c15芳基、(c1-c8线性或支链烷基)c6-c15芳基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基可独立任选地被下列的一个或多个r19取代；

30、r19为氢、氘、卤素、甲基、乙基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、(c1-c8线性或支链烷基)烯胺基、(c1-c8线性或支链烷氧基)烯胺基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c2-c8线性或支链烯基、c2-c8线性或支链炔基、c3-c8环烷基、c6-c15芳基、(c1-c8线性或支链烷基)c6-c15芳基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基可独立任选地被下列的一个或多个r20取代；

31、r20为氢、氘、卤素、甲基、乙基、氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、

32、r21为氢、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基、c1-c8线性或支链烷胺基、c3-c8环烷基、3元-至6元-环的单环或双环杂环基、5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基、c6-c15芳基可独立任选地被下列的一个或多个r23取代；

33、r22为

34、m为1、或2；

35、r23为氢、卤素、氰基、三氟甲基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲氧基、乙氧基、c1-c8线性或支链烷基、c1-c8线性或支链烷氧基。

36、一种药物组合物，其包含药学上可接受的辅料和式ii的化合物：

37、

38、式ii中取各代基的定义如式i所定义的。

39、一种药物组合物，其包含药学上可接受的辅料和式iii的化合物：

40、

41、式iii中取各代基的定义如式i所定义的。

42、一种药物组合物，其包含药学上可接受的辅料和以下化合物：

43、

44、

45、

46、

47、所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体在人或其他动物体内具有抗正黏病毒科病毒、副黏病毒科病毒、冠状病毒、丝状病毒科病毒作用。

48、一种抗病毒剂药物组合物，包含所述的化合物与药学上可接受的辅料。

49、用于治疗感染正黏病毒科病毒、副黏病毒科病毒、冠状病毒、丝状病毒科病毒个体的方法包括向被感染个体施用有效治疗量的所述的化合物或其组合物。

50、所述的应用，治疗所述病毒感染个体的剂型为注射剂型、呼吸道给药剂型、皮肤给药剂型、黏膜给药剂、腔道给药剂型、口服剂型。

51、所述的化合物及其药物组合物可以在人或其他哺乳动物体内单独使用发挥抗病毒作用和/或与其他药物联用提高另一种抗病毒药物发挥抗病毒作用的能力。

52、所述的药物组合物，包含所述的化合物的含量范围为：0.01％～75％(w/w％)。

53、除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。

54、术语“卤素”是指分子中含有的氟、氯、溴、或碘原子。

55、术语“杂原子”是指分子中含有的氧、氮、硫、硼、或磷原子。

56、术语“c1-c8线性或支链烷基”或在其组合术语中是指含有1至8个碳原子的直链或支链脂族烃基团，优选地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基戊烷基、3-甲基庚烷基、3-甲基戊烷基、2-甲基已烷(异庚烷)基、异辛烷基等；

57、术语“c1-c8线性或支链烷氧基”或在其组合术语中是指在“c1-c8线性或支链烷基”任意合理的位置插入一个或多个“o”原子或“oh”基团的基团，优选地包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲基乙氧基、乙基丙氧基、叔丁氧基、2-庚醇基、1，2，4-丁三醇基、仲丁醇基、2，5-己二醇基、(2s，4s)-(+)-戊二醇基、乙基异丙氧基等；

58、术语“c2-c8线性或支链烯基”或在其组合术语中是指分子中具有2至8个碳原子，至少含有一个碳碳双键的直链、支链、或环状脂肪烃基团，优选地包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、反-3-已烯基、2-甲基-1-丁烯基、2，5-二甲-3-己烯基、环戊烯基、环己烯基、1-甲基-1-环己烯基、亚乙基环己烷基等。

59、术语“c2-c8线性或支链炔基”或在其组合术语中是指分子中具有2至8个碳原子，至少含有一个碳碳三键的直链、支链、或环状脂肪烃基团，优选地包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、3-甲基丁炔基、2-戊炔基、丙-1-炔基环丙烷基、甲基異丙基乙炔基等。

60、术语“c3-c8环烷基”或在其组合术语中是指分子中具有3至8个碳原子的环状脂肪烃基，可以是饱和的或不饱和的，可以含有一个环或多个环稠合，优选地包括环丙基、环戊基、甲基环戊烷基、正丙基环戊烷基、1，3-二甲基环戊烷基、异丙环戊烷基、环己基、环戊烯基、环己烯基等。

61、术语“c6-c15芳基”或在其组合术语中是指分子中具有6至15个碳原子具有一个或多个苯环系统的基团，可以是稠合的或不稠合的，稠合的环状结构可以是饱和的环状烃基，或是不饱和的环状烃基，优选地包括苯基、茚基、茚满基、萘基、苊基、1，2，3，4-四氢萘基等。

62、术语“(c1-c8线性或支链烷基)c6-c15芳基”或在其组合术语中表示“c1-c8线性或支链烷基”与“c6-c15芳基”定义如上所述，具体是指“c6-c15芳基”被含有1至8个碳原子的直链或支链烃基取代的基团，优选地包括苯甲基、苯丙基、(2，2-二甲基丙基)苯基、苯异丙基、正戊基苯基、4-异丁基苯基、4-正丁基苯甲基等。

63、术语“3元-至6元-环的单环或双环杂环基”或在其组合术语中是指分子中含有1至多个杂原子，具有稳定的3元-至6元-环状系统的基团，每个环具有3至6个环原子，该基团具有单个或两个环状系统，并且环状系统可以是饱和的，也可以是不饱和的，优选地包括氮丙啶基、吡咯基、哌嗪基、吡嗪基、呋喃、吗啉基、四氢噻吩基、八氢吲哚基等。

64、术语“杂原子”是指氮原子、硫原子、氧原子、磷原子、硼原子等。

65、术语“5-和/或6元-环的单环或双环杂芳基”或在其组合术语中是指分子中含有1至多个杂原子，具有稳定的5-元至6元-芳香环状系统的单环或双环基团，每个环具有5至6个环原子，优选地包括吡咯基、噻吩基、吡唑基、异恶唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、5，6，7，8-四氢喹啉基等。

66、术语“c1-c8线性或支链烷氨基”或在其组合术语中是指在所述的“c1-c8线性或支链烷基”基任意合理的位置插入“n”、“nh”、或“nh2”基团的基团，优选地包括甲胺基、异丙胺基、3-甲基氮杂环丁烷基、二异丙胺基、n，n-二甲基丁胺基、n，n-二甲基丁基、n，n-二乙基乙二胺基、n-乙基哌啶基、n-乙基异丙基、n，n，n'-三甲基乙二胺基、n，n-二甲基环己胺基等。

67、术语“烯胺基”或在其组合术语中是指基团中含有一个或多个“-(c＝n)-”基团的基团。

68、术语“(c1-c8线性或支链烷基)烯胺基”或在其组合术语中是指所述的“烯胺基”被一个或多个“c1-c8线性或支链烷基”取代的基团，优选地包括5-甲基戊烷-1-乙烯胺基、5-甲基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、5-甲基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、5-甲基-2-甲基-戊烷-1-乙烯胺基等。

69、术语“(c1-c8线性或支链烷氧基)烯胺基”或在其组合术语中是指所述的“烯胺基”被一个或多个“c1-c8线性或支链烷氧基”取代的基团，优选地包括5-甲氧基戊烷-1-乙烯胺基、5-甲氧基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、5-甲氧基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、5-甲氧基-2-甲基-戊烷-1-乙烯胺基等。

70、术语“(c1-c8线性或支链烷胺基)烯胺基”或在其组合术语中是指所述的“烯胺基”被一个或多个“c1-c8线性或支链烷胺基”取代的基团，优选地包括6-甲胺基戊烷-1-乙烯胺基、6-甲胺基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、6-甲胺基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、6-甲胺基-2-甲基-戊烷-1-乙烯胺基等。

71、术语“(c1-c8线性或支链烷胺基)烯胺基”或在其组合术语中是指所述的“烯胺基”被一个或多个“c1-c8线性或支链烷胺基”取代的基团，优选地包括6-甲胺基戊烷-1-乙烯胺基、6-甲胺基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、6-甲胺基-3-乙基-戊烷-1-乙烯胺基、6-甲胺基-2-甲基-戊烷-1-乙烯胺基等。

72、术语“(c3-c8环烷基)烯胺基”或在其组合术语中是指所述的“烯胺基”被一个或多个“c3-c8环烷基”取代的基团，优选地包括环丙基-1-乙烯胺基、环戊基-1-乙烯胺基、环己基-1-乙烯胺基、环丙基-1-丙烯胺基、环戊烯基-1-乙烯胺基等。

73、术语“(3元-至6元-环的单环或双环杂环基)烯胺基”或在其组合术语中是指所述的“烯胺基”被一个或多个“3元-至6元-环的单环或双环杂环基”取代的基团，优选地包括吡咯基-1-乙烯胺基、氮丙啶基-1-乙烯胺基、呋喃基-1-乙烯胺基、吗啉基-1-丙烯胺基、吡嗪基-1-丙烯胺基、四氢噻吩基-1-乙烯胺基等。

74、术语“式i结构的化合物”、“本发明提供的化合物”或类似的术语，包括式i的化合物与式i的化合物的任一子组，包括所有可能的立体异构体、顺反异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素衍生物、和金属络合物。

75、术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与合适的溶剂通过配位键结合形成的络合物，如水、乙醇、丙酮、甲醇、乙酸等。

76、术语“药学上可接受的盐”是指对本发明的化合物采用合适的酸处理可得到药学上可接受的酸盐，包括有机酸盐与无机酸盐，有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、磷酸、亚磷酸、高氯酸等；有机酸如乙酸、丙酸、丁二酸、马来酸、乳酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、脯氨酸、天冬氨酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。同理，采用合适的有机碱或无机碱处理可得到药学上可接受的金属盐或与胺结合成盐的形式，如钠盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁盐、钙盐、铵盐等均包括在本发明范围内。

77、术语“对映异构体、非对映异构体”的绝对构型可以采用本领域已知的表征方法如x射线衍射(x ray diffraction)、nmr(nuclear magnetic resonance)等本领域熟知方法测定。优选地，本发明的组合物包含上述化合物的单一构型的立体异构体。所述的“单一构型的立体异构体”是指分子中基本不含有其他对映异构体、非对映异构体，具体地说是分子中含有至少90％的同一种异构体，以及最多10％的其他异构体形式。

78、本发明提供的化合物及其中间体的立体异构体的获得可以通过本领域熟知的方法获得，例如可通过制备色谱(preparative chromatography)仪器分离，如使用手性固定相的色谱柱进行分离。或使用具有旋光性质的酸、碱与化合物成盐，选择性结晶、分离、解离、纯化获得化合物及其中间体的单一立体异构体，比如使用的酸为l-酒石酸、l-苹果酸、s-扁桃酸、l-苯丙氨酸、l-樟脑酸、l-精氨酸、l-脯氨酸、l-谷氨酸等，使用的碱如r-苯乙胺、s-苯乙胺、r-马钱子碱、s-番木鳖碱、d-麻黄碱、l-孟醇、l-苯丙氨醇等。

79、上文和下文中使用的化合物结构中含有磷(p)原子时，依据cahn-ingold-prelog规则将化合物的磷原子表示为具有手性中心，表示为“r构型”或“s构型”。如未表示为手性中心时，表明化合物为“r构型”与“s构型”的混合物。

80、本发明提供的化合物还包括式i的同位素衍生物，指的是中间体或化合物中的一个或多个原子被该原子的同位素取代，式i所述的同位素包括但不限于氘(d)、13c、15n、17o、18f、31p等，并且本发明提供的化合物的同位素衍生物的使用选择取决于化合物的应用领域，如使用氘代同位素衍生物可以明显提高化合物分子的稳定性，同时增加化合物分子在体内的半衰期。

81、术语“组合物”可以是用有效量的化合物作为活性成分(包括化合物或其溶剂化物、盐、同位素衍生物等)与药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、掩味剂、塑形剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、助溶剂、缓控剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、抗黏合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、或辅料紧密结合制备获得的组合物。

82、术语“药学上可接受的辅料”根据期望给药的形式有多种组合。比如，在制备口服剂型组合物情况下如混悬剂、糖浆剂、和溶液剂等剂型可以用水、油、醇等稀释剂；在制备丸剂、胶囊剂、粉剂、或片剂等剂型可以使用淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂等固体甾体；在制备注射剂时可以使用ph调节剂如盐酸、碳酸氢钠、磷酸盐缓冲液等；表面活性剂如聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂等，助悬剂明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等，等渗调节剂如氯化钠、葡萄糖等。

83、术语“有效治疗量”是指活性成分大约在0.01～750mg/kg给药范围，更优地活性成分在0.10mg～500mg/kg给药范围，每天以合适的时间间隔，将一至多个剂量形式给予所需个体，在体内可以产生预期的治疗结果。并且，可以通过判断疾病的严重程度、给药对象的年龄、体重等因素起给药量的改变达到预期的治疗效果。所述的“预期的治疗效果”是指通过给予给药对象治疗有效量的化合物及其组合物可以明显抑制病毒的增殖。

84、本发明的化合物可以在人或其他哺乳动物体内单独使用发挥抗病毒作用和/或与其他药物联用提高另一种抗病毒药物发挥抗病毒作用的能力。