一种合成替诺福韦的方法与流程

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种合成替诺福韦的方法。

背景技术：

1、替诺福韦(tenofovir)化学名(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(简称pmpa)，为抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯的关键中间体。其合成路线较多，其中以(r)-碳酸丙烯酯为原料的路线，合成路线较短，适合工业化生产，在实际大生产中应用较多。

2、2010年，ripin等人以叔丁醇镁为碱，实现了(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤和desmp的烷基化反应，再利用tmscl/nabr进行脱保护反应，最终以59％的总收率得到替诺福韦。

3、该反应后处理操作繁琐，需要经过多次过滤和萃取操作，导致产物损失高达15％。

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5、2020年，derstine等人以dmf为反应溶剂，以叔丁醇钠为碱，实现了hpa与tmpa的烷基化反应，从而以70％收率合成了替诺福韦。该方法需要6摩尔当量的叔丁醇钠，增加成本的同时为后处理和环保造成较大困难。

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7、2021年，dietz等人使用叔丁醇镁作为碱，实现了hpa和甲磺酰氧基甲基膦酸二叔丁酯的烷基化，再经过脱保护反应，以68％的收率制备了替诺福韦。但是该反应中用到的甲磺酰氧基甲基膦酸二叔丁酯合成路线长，价格昂贵。

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技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种合成替诺福韦的方法，本发明合成方法总的反应路线如下：

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3、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于包括以下步骤：

4、1)以对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯desmp为原料，在脱保护剂的作用下进行脱保护基反应生成对甲苯磺酰氧基甲基膦酸tmpa；

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6、所得tmpa再经过碱处理反应，得到对甲苯磺酰氧基甲基膦酸盐；

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8、2)在碱存在下，腺嘌呤和r-碳酸丙烯酯在有机溶剂a中反应，反应结束后反应液经后处理即得到(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤hpa；

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10、3)在有机碱存在下，步骤1)所得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸盐与步骤2)所得hpa在有机溶剂b中搅拌反应，反应结束后反应液经后处理得到(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤pmpa，即为替诺福韦；

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12、其中，所述有机碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇镁。

13、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤1)中，脱保护剂为三甲基溴硅烷、氢溴酸水溶液、溴化氢乙酸溶液或三甲基氯硅烷-溴化钠混合物。

14、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤1)中所述脱保护基反应是在有机溶剂存在下进行，该有机溶剂为二氯甲烷，有机溶剂的体积用量以desmp的摩尔量计为1～2ml/mmol，优选为1.2～1.3ml/mmol；所述脱保护剂为三甲基溴硅烷，三甲基溴硅烷的摩尔用量是desmp摩尔量的2～3倍，优选为2.5倍。

15、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于所述脱保护剂为三甲基溴硅烷，三甲基溴硅烷的摩尔用量是desmp摩尔量的3～5倍，优选为3.5～4倍。

16、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤1)中，碱处理反应中添加有反应溶剂b，所述反应溶剂b为低级醇溶剂或体积比1:1低级醇溶剂-水混合溶剂，低级醇溶剂为甲醇或乙醇，反应溶剂b的体积用量以tmpa的摩尔量计为0.5～20ml/mmol，优选为10ml/mmol。

17、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂，碱与tmpa的摩尔比为1～4:1，优选为2～3:1，碱处理反应是在室温下进行，搅拌反应1～4小时，优选为2～3小时。

18、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤2)中，有机溶剂a为dmso，有机溶剂a的体积用量以腺嘌呤的摩尔量计为0.2～0.4ml/mmol；步骤2)中碱为氢氧化钠，所述碱、腺嘌呤和r-碳酸丙烯酯三者的摩尔比为1:8～15:10～20，优选为1:10:13；步骤2)中反应温度为120～140℃，通过tlc监测反应至结束。

19、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤2)中，反应结束后反应液经后处理的步骤为：冷却至室温，加入乙醇并搅拌0.5～2小时析出固体，抽滤，滤饼经乙醇洗涤后干燥，即得(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤hpa产物。

20、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤3)中，hpa与有机碱、对甲苯磺酰氧基甲基膦酸盐三者的摩尔比为1:1.5～3:1.3～1.8，优选为1:2:1.6；步骤3)中反应温度在60～80℃，优选为70℃，反应时间6～10小时，优选为8小时。

21、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤3)中有机溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺，有机溶剂b的体积用量以hpa的摩尔量计为2～4ml/mmol。

22、所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤3)中反应结束后反应液经后处理的步骤为：冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入水并用盐酸调节ph至2.8-3.0，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥即得(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤pmpa产物。

23、本发明取得的有益效果是：

24、1)本发明的合成方法是以对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯为起始原料，先经过脱保护基反应得到对甲苯磺酰氧基甲基膦酸，再经过碱处理，得到对甲苯磺酰氧基甲基膦酸盐，最后与(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤发生烷基化反应得到替诺福韦，整个反应路线的总收率高，各个反应工序的后处理步骤简单，具备安全环保、易于操作等优点。

25、2)本发明以对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯为起始原料，经过脱保护基反应得到对甲苯磺酰氧基甲基膦酸的过程中，三甲基溴硅烷(tmsbr)即做反应物也做溶剂，过量的tmsbr可回收套用，避免在脱保护基反应中使用二氯甲烷等毒性较大的有机溶剂，即降低成本又绿色环保。

26、3)根据现有文献报道，对甲苯磺酰氧基甲基膦酸tmpa难以结晶，由此不方便分离下来。为了解决这个问题，本发明将反应生成的tmpa不经分离提纯，直接和氢氧化钠等无机碱反应成盐，所得tmpa盐的结晶性好、收率高，取得了很好的技术效果。

27、4)本发明的合成方法中，甲苯磺酰氧基甲基膦酸盐最后与(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤发生烷基化反应，反应中使用叔丁醇钠等有机碱的用量少，反应中产生的废水、废液较少，进一步降低生产成本。

技术特征：

1.一种合成替诺福韦的方法，其特征在于包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤1)中所述脱保护基反应是在有机溶剂存在下进行，该有机溶剂为二氯甲烷，有机溶剂的体积用量以desmp的摩尔量计为1～2ml/mmol，优选为1.2～1.3ml/mmol；所述脱保护剂为三甲基溴硅烷，三甲基溴硅烷的摩尔用量是desmp摩尔量的2～3倍，优选为2.5倍。

3.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于所述脱保护剂为三甲基溴硅烷，三甲基溴硅烷的摩尔用量是desmp摩尔量的3～5倍，优选为3.5～4倍。

4.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤1)中，碱处理反应中添加有反应溶剂b，所述反应溶剂b为低级醇溶剂或低级醇溶剂-水混合溶剂，低级醇溶剂为甲醇或乙醇，反应溶剂b的体积用量以tmpa的摩尔量计为0.5～20ml/mmol，优选为10ml/mmol。

5.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂，碱与tmpa的摩尔比为1～4:1，优选为2～3:1，碱处理反应是在室温下搅拌反应，搅拌反应1～4小时，优选为2～3小时。

6.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤2)中，有机溶剂a为dmso，有机溶剂a的体积用量以腺嘌呤的摩尔量计为0.2～0.4ml/mmol；步骤2)中碱为氢氧化钠，所述碱、腺嘌呤和r-碳酸丙烯酯三者的摩尔比为1:8～15:10～20，优选为1:10:13；步骤2)中反应温度为120～140℃，通过tlc监测反应至结束。

7.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤2)中，反应结束后反应液经后处理的步骤为：冷却至室温，加入乙醇并搅拌0.5～2小时析出固体，抽滤，滤饼经乙醇洗涤后干燥，即得(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤hpa产物。

8.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤3)中，hpa与有机碱、对甲苯磺酰氧基甲基膦酸盐三者的摩尔比为1:1.5～3:1.3～1.8，优选为1:2:1.6；步骤3)中反应温度在60～80℃，优选为70℃，反应时间6～10小时，优选为8小时。

9.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤3)中有机溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺，有机溶剂b的体积用量以hpa的摩尔量计为2～4ml/mmol。

10.如权利要求1所述的一种合成替诺福韦的方法，其特征在于步骤3)中反应结束后反应液经后处理的步骤为：冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，加入水并用盐酸调节ph至2.8-3.0，析出白色固体，抽滤，滤饼干燥即得(r)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤pmpa产物。

技术总结
本发明公开了一种合成替诺福韦的方法，它以对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯为起始原料，先经过脱保护基反应得到对甲苯磺酰氧基甲基膦酸，再经过碱处理，得到对甲苯磺酰氧基甲基膦酸盐，最后与(R)‑9‑(2‑羟丙基)腺嘌呤发生烷基化反应得到替诺福韦。本发明替诺福韦的合成方法中，整个反应路线的总收率高，各个反应工序的后处理步骤简单，具备安全环保、易于操作等优点。

技术研发人员：王宏亮,周晓聪,黄红波,周航峰,胡文俊,郭付俊,吴忠,赵丽丰,董星月
受保护的技术使用者：浙江嘉化新材料有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11