一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法与流程

本发明属于有机合成，具体涉及一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法。

背景技术：

1、维奈托克(venetoclax)是全球首个b细胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)选择性抑制剂药物，曾获得美国fda三个突破性药物资格(突破性药物认定、优先审查资格和加速审批资格)和孤儿药地位，于2016获美国fda批准上市,鉴于其优良的临床疗效，适应症逐步扩大，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、弥漫性大b-细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等疾病。据evaluate pharma统计，2020年维奈托克(venetoclax)已在全球50多个国家/地区上市销售，销售额达14亿美元。

2、维奈托克的中文化学名为：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}呱嗪-1-基)-n-({3-硝基-4-[(四氢-2h-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(lh-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺。原料药化合物具有分子量大，分子结构复杂，合成难度高等特点，维奈托克的化学结构式如下：

3、

4、维奈托克原料药常见的合成路线已见如下专利报道：pct wo2016/024230al、wo2017/156398al、wo2018/029711a2、wo2018/225043al、wo2019/135253al，欧洲专利ep3412666al，美国专利us9006438 b2，国内专利cn 104370905 a、cn 104876927 a、cn108997333a等。以上现有维奈托克的合成路线大都存在操作复杂、反应时间长、原料剧毒、工艺复杂等缺点。如都需要经历以5-溴-7-氮杂吲哚为原料，1位nh经三异丙基硅基于-78℃与正丁基锂和硼酸三甲酯反应，再在碱、过氧化氢条件下反应得到1-(三异丙基硅基)-5-羟基-7-氮杂吲哚，然后与2,4-二氟苯甲酸甲酯偶联得到2-[(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-氟苯甲酸甲酯的过程。其中关键中间体1-(三异丙基硅基)-5-羟基-7-氮杂吲哚的制备，需要保护、取代、水解等过程，以及用到危险试剂正丁基锂步骤，制备成本较高。另外原料2,4-二氟苯甲酸甲酯分子结构中含有2个氟原子，反应选择性差，导致反应产率低，且纯化难度较大，这是造成合路线成本高的另一个原因。而且在反应过程中脱除tips保护基，导致底物中-oh与自身另外一分子n反应，导致产率很低。国内葛敏、许云雷等人公开了一种bc1-2抑制剂abt-199(venetoclax)的合成方法，该方法以2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯和5-羟基-7-氮杂吲哚为原料经取代、还原、环合、取代、水解、缩合等方法合成维奈托克，该方法避免了国外专利中多取代产率低，不好纯化的问题，增加了反应收率。但工艺过程中钯碳等昂贵催化剂，在中间体纯化中需用到柱层析等较为昂贵和繁琐的工艺步骤。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明公开了一种维奈托克关键中间体及原料药的合成方法，以3-硝基-4-(四氢-2h-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺(中间体1)、2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(中间体2)、1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪(中间体3)为关键中间体，采用全合成的方法制备维奈托克(venetoclax)，本工艺可以很好地控制原料药产品的最终纯度及杂质含量，工艺简单且能避开剧毒原料的合成工艺路线，原料价廉易得，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

3、一种维奈托克关键中间体，包括中间体1、中间体2、中间体3：

4、所述中间体1为3-硝基-4-(四氢-2h-吡喃-4)-甲氨基苯磺酰胺，其结构式如下：

5、

6、所述中间体2为2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-溴苯甲酸甲酯，其结构式如下：

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8、所述中间体3为1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪，其结构式如下：

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10、一种基于维奈托克关键中间体的维奈托克原料药的合成方法，维奈托克原料药合成路线图如下：

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12、具体合成步骤如下：

13、(1)中间体4的合成：取中间体2、中间体3、有机溶剂、碳酸钾、碘化钾加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，随后倒入冰水搅拌过滤，滤饼经乙腈淋洗后抽干，倒入甲醇加热至回流后重结晶，将至室温后过滤烘干，得到2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪-1-)苯甲酸甲酯(中间体4)；

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15、(2)中间体5的合成：取步骤(1)得到的中间体4、有机溶剂、碱溶液加入烧瓶中，搅拌加热后保温反应，减压浓缩后降温加入冰水，加入盐酸调节溶液ph后搅拌过滤，将滤饼用水淋洗，加入乙醇加热回流，经过热打浆后将至室温过滤后烘干，得到2-(7-氮杂吲哚-5-氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己烯-1-)甲基)哌嗪-1-)苯甲酸(中间体5)；

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17、(3)原料药的合成：取步骤(2)得到的中间体5与有机试剂、二氯甲烷加入反应瓶中，开启搅拌后加入中间体1，搅拌反应结束后过滤，将滤饼用二氯甲烷淋洗后收集滤液，向滤液中倒入冰水后用二氯甲烷萃取并合并有机相，再将有机相以此经饱和盐水、清水洗涤后干燥过滤，收集滤液减压浓缩至干得到残留物，向残留物中加入乙醇、乙酸乙酯后加热回流，热打浆后烘干，得到维奈托克；

18、

19、作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中有机溶剂为dmf、dmso、二氧六环中任一种。

20、作为本发明的一种改进，所述步骤(1)中的中间体3与中间体2的质量比为0.95～1.4:1，有机溶剂与中间体2的体积比为6～10:1，碳酸钾与中间体2的质量比为0.4～0.7:1，碘化钾与中间体2的质量比为0.03～0.1:1。

21、作为本发明的一种改进，所述中间体3与中间体2的最佳质量比1:1，有机溶剂与中间体2的最佳体积比为8.5:1，碳酸钾与中间体2的最佳质量比为0.5:1，碘化钾与中间体2的质量比为0.05:1。

22、作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中有机溶剂为四氢呋喃或乙醇任一种，碱溶液为30％氢氧化钠-水溶液。

23、作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中加入盐酸调节的溶液ph值为1～6，最佳溶液ph值为3～4。

24、作为本发明的一种改进，所述步骤(2)中有机溶剂与中间体4的体积比为2～3:1，所述30％氢氧化钠-水溶液与中间体4的体积比为1.5～2:1。

25、作为本发明的一种改进，所述步骤(3)中有机试剂为cdi或edci、hobt、dipea任一种或多种。

26、作为本发明的一种改进，所述步骤(3)中二氯甲烷与中间体5的体积比为6～12:1，有机溶剂与中间体5的质量比为0.28～0.42：1，中间体1与中间体5的质量比为0.55～1.0:1；优选地，二氯甲烷与中间体5的体积比为9:1；优选地，机溶剂与中间体5的质量比为0.28:1；优选地，二氯甲烷与中间体5的体积比为0.7:1。

27、本发明的有益效果为：

28、1.本发明提供的合成工艺过程简单易操作，同时避免使用剧毒原料，原料价廉易得，生产工艺绿色环保，适合工业化生产。

29、2.本发明先将中间体2和中间体3相结合反应，而非先和中间体1反应。这样可以避免在中间体1和2反应的时候，会有氨基取代溴的副产物产生，提高了产品的纯度。

30、3.本发明在中间体2和3反应的过程中，使用便宜易得的碘化钾为催化剂，省去了昂贵的钯催化剂，节约了成本。