氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途的制作方法

本发明属于医药领域，具体地涉及氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物的制备及其用途。

背景技术：

1、疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一，也是人体五大生命体征之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。疾病或手术后的顽固性疼痛，神经性疼痛以及各种慢性疼痛综合症都极大地危害人体健康，影响人们的生活质量。

2、目前临床使用的镇痛药物主要分为两类：非阿片类镇痛药(以nsaids为主)和阿片类镇痛药。其中，非甾体抗炎药具有解热、镇痛和抗炎作用，例如，对乙酰氨基酚、塞来昔布、美洛昔康和萘普生等。该类药物主要用于轻、中度疼痛和重度疼痛的协同治疗，对炎症性疼痛和运动痛疗效更优，但是存在剂量封顶效应(超过常用剂量，仅增加不良反应，却不提高镇痛效果)。常见的副作用包括心血管风险、出血风险、胃肠道、肾脏和肝脏损伤，其中胃肠道损伤最为常见；阿片类镇痛药物主要有吗啡、羟考酮、芬太尼、曲马多等，其特点是镇痛作用强，常用于急性疼痛、术后疼痛、癌痛以及中度至重度慢性疼痛的治疗，不存在剂量封顶效应，但长期使用会导致成瘾等副作用。目前，阿片类镇痛药物在疼痛治疗中有着不可替代的作用，但长期使用会出现的耐药性、致幻、成瘾性、戒断反应，以及呼吸抑制等不良反应。因此，需要开发镇痛作用更强、副作用更低的镇痛药以满足临床需求，此为研发新型镇痛药的重要方向。

3、专利cn201911076305.x中公开了一类3-(二甲氨基甲基)哌啶-4-醇类的衍生物，为阿片受体激动剂。该系列化合物以上市药物曲马多为先导化合物，通过电子等排设计，在位码区域引入酰胺或磺酰胺取代，其中，优选化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐对mor的亲和力为314.6nm，在小鼠热板实验中镇痛活性的ed50为0.49mg/kg。在复旦大学的研究论文(新型氨甲基哌啶类阿片镇痛分子的设计、开发及分子机制研究[d].复旦大学,2022)中，亦报道了该化合物的初步成药性研究结果，发现专利cn201911076305.x中的优选化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐存在如下缺陷：

4、(1)化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐的herg ic50为4.89μm，略强于上市药物trv-130[herg ic50为6.2μm，j medchem.2013 24；56(20):8019-31]，trv-130说明书中提及其具有一定的心脏毒性，会引起qt间隔延长。鉴于化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐对herg的抑制能力大于trv-130，提示该化合物可能亦具有较大的心脏安全风险；

5、(2)优选化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐能够引起实验动物的便秘反应，而且具有剂量依赖性，显示该化合物具有较大的副作用。

6、先导化合物的结构优化是发现高效、低毒活性化合物的常规途径。其中，化合物的氘代为近年药物修饰的一种策略。氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素，由于其具有比氢更大的原子质量，使得c-d键比c-h键更加稳定(6-9倍)。如将药物分子中的氢原子用氘取代后，可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成。此外，氘代后亦可减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期。因此，可以通过降低单次给药剂量，同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。氘代技术已经在多个药物结构改造中获得成功，例如治疗中枢神经系统障碍药氘代丁苯那嗪(丁苯那嗪氘代物)和抗肿瘤药多纳非尼(索拉非尼氘代物)。然而，不同化合物或者药物结构中被氘代所产生的效应是未知的，需要进行相应生物及安全性试验才能晓之利弊。此外，由于化合物结构中可被氘取代的氢原子较多，且可进行氘代的位置较多，使药物氘代结构修饰具有不确定性和较大的挑战性。

7、针对专利cn201911076305.x中公开的优选化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐存在的潜在心脏毒性和便秘副作用等问题，本发明进行了技术改进和研究，公开了一类氘代的4-苯基哌啶-4-醇衍生物，相比专利cn201911076305.x中优选化合物，具有更低的心脏毒性风险和较弱的便秘作用。此外，本发明的化合物亦显示出相比(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐和trv-130更弱的cyp酶抑制作用和更高的肝微粒体稳定性，可克服现有技术的诸多缺点，具有更好的成药性和技术效果。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物及其在制备镇痛药物中的应用，以克服现有技术的缺陷，满足临床应用的需要。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其结构通式如下式(i)或(ii)：

4、

5、其中，r1为氢、c1～c3烷基、全氘代或者部分氘代的c1～c3烷基；

6、r2为取代或者未取代的芳基、杂芳基，取代基选自芳基、杂芳基、卤素、c1～c3链状烷基、c3～c7环烷基、氰基、烷氧基、烷磺酰基、砜基、亚砜基、三氟甲基、三氟甲氧基、酚羟基中的一种或几种；

7、r3和r4分别选自甲基(ch3)和氘代的甲基(-cd3)，两者不同时为ch3；

8、

9、优选的，r1选自氢、甲基和-cd3中的一种。

10、优选的，r2为未取代或者取代芳基，优选自苯基或2,4,5-三氟苯基。

11、优选的，所述的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物，其可药用的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、富马酸、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或草酸盐，其中优选盐为盐酸盐。

12、优选的，本发明的氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物可包括，但不限于下面所述优选的化合物：

13、i-1：1-(苄磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；

14、i-2：1-(苄磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；

15、i-3：1-(苄磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇；

16、i-4：1-(苄磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇；

17、i-5：1-(4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

18、i-6：1-(4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

19、i-7：1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

20、i-8：1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

21、i-9：1-(苄磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；

22、i-10：1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇；

23、i-11：1-(4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

24、i-12：1-(3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

25、ii-1：(3r,4s)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；

26、ii-2：(3r,4s)-1-(苄基磺酰基)-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；

27、ii-3：(3r,4s)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇；

28、ii-4：(3r,4s)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-4-醇；ii-5：(3r,4s)-1-(苄基磺酰基)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-4-醇；ii-6(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-4-醇；

29、ii-7 1-((3r,4s)-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

30、ii-8：1-((3r,4s)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

31、ii-9：1-((3r,4s)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

32、ii-10：1-((3r,4s)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基)-4-羟基-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

33、ii-11：1-((3r,4s)-3-((双(甲基-d3)氨基)甲基-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)哌啶-1-基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮；

34、ii-12：1-((3r,4s)-4-羟基-4-(3-(甲氧基-d3)苯基)-3-((甲基(甲基-d3)氨基)甲基)哌啶-1-

35、基)-2-(2,4,5-三氟苯基)乙基-1-酮。

36、上述优选化合物结构如下：

37、

38、

39、本发明还公开了上述化合物的合成方法。此外，本发明还参照cn201911076305.x中报道的方法合成(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐以及j med chem.2013 24；56(20):8019-31中报道的方法合成了上市药物trv-130，用于体内外活性筛选的对照样品。

40、式(i)的化合物的合成方法，包括mannich反应、格式试剂、上苯甲酰基保护、脱boc保护基、与磺酰氯或羧酸缩合、脱氮甲基、与氘代碘甲烷缩合、脱苯甲酰基保护基以及成盐步骤。

41、当x为时，本发明的式(i)化合物(i-1、i-2、i-3、i-4、i-9、i-10)及其盐的合成方法如下：

42、

43、当x为时，本发明的式(i)化合物(i-5、i-6、i-7、i-8、i-11、i-12)及其盐的合成方法如下：

44、

45、通法一：

46、中间体8合成通用方法：

47、100ml单口瓶加中间体7(1eq.)、二氯甲烷(50ml)、三乙胺(2eq.)，冰水浴下搅拌，加入磺酰氯(1eq.)。30℃下搅拌过夜。加水(50ml)，混合、静置、分层、分液。水相dcm(50ml)萃取两次。合并有机相，水洗、饱和食盐水洗、有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除，得浅黄色液体，硅胶柱分离纯化(dcm:meoh＝100：1～50：1)。通法二：

48、中间体15合成通法：

49、100ml单口瓶加中间体7(1eq.)、羧酸(1eq.)、edci-hcl(1.5eq.)、hobt(1.5eq.)、dmf(6ml)、n-甲基吗啉(4eq.)，室温搅拌，直至tlc显示反应完全。加水、碳酸氢钠溶液，dcm萃取。有机相合并，水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸除，得残余物。所得残余物硅胶柱层析纯化，得目标产物。

50、通法三：

51、中间体9和16的合成通法：

52、氮气保护下，将中间体8或15(1eq.)溶解于20ml无水二氯甲烷中，于0℃下滴加氯甲酸-1-氯乙酯(1.5eq.)，继续反应1小时后将反应液加热至回流3小时，蒸除二氯甲烷，残留物中加入30ml甲醇继续加热回流1小时。反应液减压浓缩，过硅胶柱纯化(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝100：1)，得目标产物。同样可使用该方法，以中间体10或17为原料分别制得中间体11和18

53、通法四：

54、中间体10和17的合成通法：

55、将中间体9或16(1eq.)溶于20ml乙腈中，加入二异丙基乙胺(2eq.)，冰浴冷却，滴加氘代碘甲烷(1.2eq)的乙腈溶液5ml，然后升至室温搅拌10小时。反应完毕后，加入50ml水和50ml乙酸乙酯搅拌30min，分层，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过硅胶柱分离制得目标产物。同样可使用该方法，以中间体11或18为原料分别制得中间体12和19。

56、通法五：

57、中间体10、12、17或19经水解反应得本发明式(i)化合物

58、将中间体10、12、17或19(1eq)溶于30ml无水乙醇，加入氢氧化钠(3eq)加热回流至原料反应完全，减压浓缩蒸除乙醇，加入20ml水和20ml乙酸乙酯萃取分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱，得无色或淡黄色油状物。通法六：

59、中间体13或20脱甲氧基可得本发明式(i)化合物

60、将中间体13或20(1eq.)溶解于20ml无水二氯甲烷中，反应体系氮气置换三次，将溶液冷却至-40℃，缓慢滴加1mol/l的三溴化硼-二氯甲烷溶液(4eq.)，滴加完毕后将反应液升温至-10℃继续搅拌至原料反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌10min后静置分层，水相用30ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩，残留物硅胶柱分离纯化，二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝30：1，得目标化合物。

61、本发明还提供了式(ii)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其水合物的合成方法，其制备方法包括mannich反应、格式试剂亲核加成、拆分剂拆分、上苯甲酰基保护、脱保护基boc、与磺酰氯或者取代羧酸缩合、脱苯甲酰保护、脱甲氧基、上双苯甲酰基保护、n苄基化、选择性脱酚羟基苯甲酰基保护、与氘代碘甲烷缩合、加氢脱苄基保护、脱苯甲酰基保护基以及成盐步骤。

62、所述拆分剂可选择l-dbta、d-dbta、左旋扁桃酸、右旋扁桃酸、左旋酒石酸、右旋酒石酸、左旋樟脑磺酸以及右旋樟脑磺酸中的一种。拆分溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯以及乙酸异丙酯中的一种或几种。反应温度为室温到100℃，优选60～90℃。拆分剂与底物比例为0.5当量到1.2当量。

63、当x为时，本发明的式(ii)化合物(ii-1、ii-2、ii-3、ii-4、ii-5、ii-6)及其盐的合成方法如下：

64、

65、当x为时，本发明的式(ii)化合物(ii-7、ii-8、ii-9、ii-10、ii-11、ii-12)及其盐的合成方法如下：

66、

67、通法七：中间体32和45的合成通法：

68、反应体系氮气置换三次，氮气保护下，加入中间体31或44(1eq.)的无水二氯甲烷溶液，将反应液冷却至-10℃以下(内温)，依次滴加三乙胺(4eq.)和苯甲酰氯(4eq.)，然后升至室温反应过夜，tlc显示双羟基化合物反应完全。倒入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，搅拌10min后静置分层，水相用20ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压浓缩得淡黄色油状物，硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100：1).分离得到目标化合物。

69、通法八：中间体33和46的合成通法：

70、将中间体32或45(1eq.)溶解于无水thf中，滴加溴苄(1.5eq.)，室温搅拌1小时后，将反应液加热至50℃继续搅拌24小时，反应液降至室温，减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，减压烘干得目标化合物。

71、此外，中间体25和38可分别通过通法一和二制得，中间体28和39可通过通法三制得，中间体29和40可通过通法四制得。

72、本发明还涉及一种用于药物组合物，包括治疗有效量的结构通式(i)和式(ii)所示的化合物或其游离碱、盐或水合物和医学上可接受的载体。本发明的化合物制备成镇痛药物后，可通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。

73、本发明化合物的体内外药理研究结果表明：

74、1、本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物体外对herg的抑制能力弱于现有技术cn201911076305.x中的化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐(herg ic50为4.89μm)和上市药物trv-130(herg ic50为6.2μm)。如化合物ii-5，herg ic50为23.9μm，对herg具有弱的抑制作用，提示本发明所述化合物潜在的心脏风险较低。

75、2、本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物在动物体内表现出相比于现有技术cn201911076305.x中优选化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐，具有更低的便秘副作用。通过给药后对动物排便时间和排便重量的比较，本发明所述化合物对实验动物排便时间和排便重量的影响显著优于现有技术化合物(3r,4s)-1-(苄磺酰基)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇盐酸盐，引发便秘作用的可能性更低。

76、3、本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物在cyp酶抑制能力测试中显示出相比于现有技术cn201911076305.x中优选化合物和trv-130更弱的cyp酶抑制作用，产生药物-药物相互作用的风险弱于现有技术cn201911076305.x和上市药物trv-130。

77、4、在体外肝微粒体稳定性实验中，本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物与现有技术cn201911076305.x中优选化合物和上市药物trv-130相比具有更高的肝微粒体稳定性和较低的清除率，药代特性较好。

78、上述研究结果显示本发明所述化合物具有以下特点：

79、1、具有较弱的herg抑制能力，产生心脏毒性的风险低；

80、2、具有较低的便秘作用；

81、3、具有较弱的cyp酶抑制作用，产生药物-药物相互作用的风险低；

82、4、相比于现有技术cn201911076305.x和上市药物trv-130具有更高的代谢稳定性和更低的清除率，表现出良好的药代特性。

83、综上，本发明所述氘代的4-苯基哌啶-4-醇类化合物虽然在体外靶点作用和小鼠热板体内镇痛活性方面与现有技术cn201911076305.x中化合物相当，但本发明所述化合物在安全性、副作用、药代特性及成药性方面均优于现有技术cn201911076305.x，体现创造性和实质的科学进步。