一种4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法与流程

本发明涉及医药中间体有机合成，尤其涉及一种4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法。

背景技术：

1、4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸是一种重要的医药中间体，可以用来合成雄激素受体拮抗剂。

2、目前公开的合成方法只有一种，如下流程所示：

3、

4、上述合成方法存在以下两方面的缺点：1.反应每一步的中间体都很难纯化，都是用粗品进行下一步反应，导致杂质一步步累积，产品纯化难度巨大，且总的粗品收率也只有60％；2.用到了辅料丙烯酸甲酯，其刺激性大，有催泪作用，味道难闻且难以消散，给后期放大生产带来隐患。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，以解决上述背景技术中所提出的问题。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，包括如下步骤：

3、s1)取代反应：将3-硝基吡啶加入第一溶剂中，一定温度下，慢慢滴加正丁基锂溶液，反应制得2-丁基-5-硝基吡啶；

4、s2)氧化反应：将2-丁基-5-硝基吡啶和氧化剂加入第二溶剂中，在压力福中一定温度下反应制得4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸。

5、作为进一步的优化，s1中的第一溶剂为戊烷、己烷、环己烷和乙醚中的一种或多种，优选己烷、和/或乙醚，其与3-硝基吡啶的重量比为(1-10):1，优选质量比为10:1。

6、作为进一步的优化，s1中为正丁基锂的戊烷、己烷或环己烷溶液，优选为2.5m正己烷溶液。

7、作为进一步的优化，所述正丁基锂与3-硝基吡啶的摩尔比为(1-3):1，优选摩尔比为1.1:1。

8、作为进一步的优化，s1中的反应温度为-80℃至-30℃，优选反应温度为-30℃。

9、作为进一步的优化，s2中第二溶剂为水，其与将2-丁基-5-硝基吡啶的质量比为(1-10):1，优选质量比为10:1。

10、作为进一步的优化，s2中氧化剂为重铬酸钠、重铬酸钾、重铬酸铵、重铬酸银中的一种或多种。

11、作为进一步的优化，所述氧化剂与2-丁基-5-硝基吡啶的摩尔比为(1-5):1，优选摩尔比为2:1。

12、作为进一步的优化，s2中的反应温度为200-400℃，优选250-350℃。

13、本发明的制备流程如下所示：

14、

15、与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：

16、1.相较于现有的合成流程，本发明制备方法工艺简单，路线短，生产周期短；

17、2.没有使用丙烯酸甲酯等原材料，环保、无污染；

18、3.工艺简单，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。

技术特征：

1.一种4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，s1中的第一溶剂为戊烷、己烷、环己烷和乙醚中的一种或多种，其与3-硝基吡啶的重量比为(1-10):1。

3.根据权利要求1所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，s1中正丁基锂为其的戊烷、己烷或环己烷溶液。

4.根据权利要求1或3所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述正丁基锂与3-硝基吡啶的摩尔比为(1-3):1。

5.根据权利要求1所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，s1中的反应温度为-80℃至-30℃。

6.根据权利要求1所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，s2中第二溶剂为水，其与将2-丁基-5-硝基吡啶的质量比为(1-10):1。

7.根据权利要求1所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，s2中氧化剂为重铬酸钠、重铬酸钾、重铬酸铵、重铬酸银中的一种或多种。

8.根据权利要求1或7所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与2-丁基-5-硝基吡啶的摩尔比为(1-5):1。

9.根据权利要求1所述的4-(5-硝基吡啶-2-基)丁酸的制备方法，其特征在于，s2中的反应温度为200-400℃。

技术总结
本发明公开了一种4‑(5‑硝基吡啶‑2‑基)丁酸的制备方法，具体为：S1)取代反应：将3‑硝基吡啶加入溶剂中，一定温度下加入正丁基锂，反应制得2‑丁基‑5‑硝基吡啶；S2)氧化反应：将2‑丁基‑5‑硝基吡啶和氧化剂加入溶剂，反应制得4‑(5‑硝基吡啶‑2‑基)丁酸。本发明的制备方法工艺简单，路线短，生产周期短，环保无污染，易于工业规模化生产，转化率高，产品质量好。

技术研发人员：刘亚明,宋丰奎
受保护的技术使用者：苏州永健生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12