一种高纯度肌氨酸的制备方法与流程

1.本发明涉及在含氨基化合物中生成羧基领域，具体涉及一种高纯度肌氨酸制备方法。


背景技术：

2.肌氨酸(sarcosine)分子式为ch3nhch2cooh，熔点204-212℃。肌氨酸为白色结晶或结晶性粉末，味微甜，具有吸潮性，溶于水，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醚类。肌氨酸通常用做工业染料稳定剂、氨基酸型表面活性剂以及合成一水肌酸、生物试剂等的原料。此外，肌氨酸在肌肉中以磷酸肌酸的形式存在，人体在高强度运动时主要靠atp提供能量，但人体内atp储备量很少，需要不断的合成，而磷酸肌酸可促进atp的合成，补充肌氨酸可以增长肌肉无氧力量和爆发力，防止由大脑伤害造成的损伤。目前关于合成肌氨酸报道并不多。
3.专利cn 106831495a公开了一种以氯乙酸和甲胺为原料，低温加成，浓除甲胺，中和，浓除水、调节ph＝8，低温析晶、重结晶，得到一水肌酸，纯度为99.8％，收率仅为17％，该路线无法避免产生杂质n-甲基亚氨二乙酸且产物中氯化钠盐无法除尽。
[0004][0005]
cn 104744280a公开了一种双极膜电渗析制备肌氨酸的方法，将肌氨酸钠水溶液置于料室、极室加入硫酸钠溶液，酸室、碱室加入去离子水，开启双极膜电渗析设备，控制温度10℃～50℃，电流1～10a，反应毕，酸室所得料液经脱色，浓缩、分离，干燥得到肌氨酸。该发明需用定量盐酸中和生成肌氨酸和氯化钠后才能进行电渗析处理，不可避免的仍有大量氯化钠产生，该工艺的核心在于双极膜对于氯离子的选择性滤除，对设备以及膜规格的选择有着较高的要求，不利于工业化的推广。
[0006][0007]
专利cn10140747亦公开了一种肌氨酸钠制备肌氨酸方法，以肌氨酸钠水溶液为原
料，滴加盐酸，调节至ph值6.5-7后，将生成肌氨酸稀释，再通过阳离子交换树脂柱吸附，洗去氯离子；再用稀氨水洗出肌氨酸通过浓缩、结晶、分离、干燥得成品肌氨酸。该方法在通过阳离子交换树脂吸附时需要将肌氨酸溶液稀释很多倍，吸附完成后又要将得到的肌氨酸溶液浓缩，增加了生产成本，且产品纯度也不是很高。
[0008][0009]
cn 102584612 a公开了一种甘氨酸合成肌氨酸的方法，以甘氨酸为原料，在带搅拌、加热、回流装置的不锈钢反应容器，催化剂为alc1
3-k2co3，在搅拌下加入碳酸二甲酯，升温反应至原料反应完全，加入丙酮溶液进行析晶，析出肌氨酸晶体，过滤，得到肌氨酸，该方法的反应步骤少，工艺操作简单，减少了生产成本。但催化剂alc1
3-k2co3在反应过程中与溶剂水反生反应，损耗催化剂；并且不可避免的生成氯化钾盐，无法除尽。
[0010][0011]
综上所述，目前合成肌氨酸的方法主要有三种：1、氯乙酰氯法:由氯乙酰氯与一甲胺缩合即得；2、肌氨酸钠法：肌氨酸钠酸性水解即得；3、甘氨酸法：甘氨酸与碳酸二甲酯，加成制备。而前两种方法都有一个共同的缺点，那就是都定量生成氯化钠，目前工业上主要采用以下三种方法除去氯化钠：(1)醇除盐法：该法操作繁杂，一次除不尽，且因消耗醇而增加成本。(2)离子交换法：该法除盐效果好，但需要大量使用酸、碱、来活化离子交换树脂，从而造成二次污染。(3)电渗析法：该法优于上述二种方法，但需用定量盐酸中和生成肌氨酸和氯化钠后才能进行电渗析处理能有效清除氯化钠，没有二次污染，但对设备以及膜规格的选择有着较高的要求，不利于工业化的推广。方法三选用的催化剂alc1
3-k2co3在反应过程中，与原料以及产物均能发生反应，不可避免的生成氯化钾盐，并且无法除尽。这些因素导致上述路线均难以大规模工业化生产，因此开发操作简单、收率高、成本低、后处理除盐方便的合成路线，具有迫切的需要。


技术实现要素：

[0012]
为了解决背景技术中提及的技术问题，本发明提供肌氨酸的制备方法，该方法原料易得、环保、合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低。
[0013]
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：以甘氨酸为原料，向反应瓶加入溶剂，lewis催化，搅拌升温，加入甲基化试剂，反应至完全，降温，析晶，加入溶剂，重结晶，过滤，干燥，得到高纯度的肌氨酸。
[0014]
反应方程式如下所示：
[0015][0016]
进一步地，步骤中所述间甲基化试剂为磷酸三甲酯、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、磷酸二甲酯中的一种或多种，优选地，甲基化试剂为磷酸三甲酯；
[0017]
进一步地，甘氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1.0-1.5，优选地1:1.0-1.3；
[0018]
进一步地，反应溶剂为dmso、peg-400、peg-200中的一种或多种，优选地，反应溶剂为dmso；
[0019]
进一步地，lewis酸为sncl2、fecl3、alcl3、zncl2中的一种或多种，优选地，lewis酸为sncl2；lewis酸的用量为10％w/w-15％w/w；
[0020]
进一步地，反应温度为100-180℃，优选地，反应温度为120-160℃；反应时间为1-24h，优选地，反应时间5-12h；
[0021]
进一步地，精制溶剂为dmso、peg-400、peg-200中的一种或多种，优选地，精制溶剂为dmso；
[0022]
进一步地，重结晶溶清温度为100-180℃，优选地，重结晶溶清温度为120-160℃；
[0023]
进一步地，重结晶析晶温度为0-50℃，优选地，重结晶析晶温度为5-30℃。
[0024]
本发明的有益效果：
[0025]
本发明具体提出了一种高纯度肌氨酸制备方法，是以甘氨酸为原料，溶剂中，lewis催化，与甲基化试剂加成，制得肌氨酸粗品，再经重结晶，得到高纯度的肌氨酸。本发明所用的所有原料试剂易于获取或制备，且不使用高危险性和高污染性的试剂，安全环保，合成线路短，除盐简单，制备得到的肌氨酸纯度好、收率高、成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
[0026]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0027]
对照例1
[0028]
参照cn 102584612 a记载的"实例3"，在1000ml带搅拌、加热、回流装置的不锈钢反应器中放入水(300ml)，加入甘氨酸(150g，2.0mol)、alc1
3-k2co3催化剂(其质量比为alc1
3-k2co3＝1:3，2.25g)有明显放热，氯化氢产生，搅拌，加入碳酸二甲酯(180g，2.0mol)，升温至釜内温度在110℃，反应9h小时，结束反应，自然冷却至30℃，加入丙酮(300ml)进行析晶，析出肌氨酸晶体，过滤，得到肌氨酸，干燥得成品102.3g，收率为57.42％，纯度99.13％，灼烧残渣5.7％，灼烧残渣为盐类化合物，收率远低于cn 102584612声称的收率84.94％。
[0029]
对照例2
[0030]
在对照例1反应过程中，观察到催化剂在水溶液中发生明显反应，致使催化剂有所损耗，故本对照例增加alc1
3-k2co3催化剂的用量至11.25g(其质量比为alc1
3-k2co3＝1:3)，其余操作与对照例1保持相同，得到肌氨酸，干燥得成品109.0g，收率为61.17％，纯度99.47％，灼烧残渣8.9％，灼烧残渣为盐类化合物，收率仍未达到文献所述收率。
[0031]
现有技术cn 102584612 a中"实例3"是其记载的收率数据最佳的实施例，经过对照例1的实际验证，收率仅为57.42％，盐类含量在5.7％；对照例2使用足量催化剂，其收率能达到61.17％，仍远低于其声称收率84.94％，盐类含量在8.7％，基于此本技术根据肌氨酸与盐类在溶剂中溶解度不同的原理，对反应以及后处理进行了开发。
[0032]
实施例1
[0033]
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0034]
向1000ml反应瓶中，依次加入dmso(450ml)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及氯化锡(7.5g，28.8mmol，10％w/w)，搅拌，升温至140℃，滴加磷酸三甲酯(154g，1.1mol)，反应5h，结束反应，缓慢降温至40℃，有固体析出，过滤，加入dmso(300ml)，升温至120℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至5℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸81.42g，收率为91.4％，纯度99.72％，灼烧残渣0.02％。
[0035]
反应方程式如下所示：
[0036][0037]
实施例2
[0038]
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0039]
向1000ml反应瓶中，依次加入peg-400(750ml)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及fecl3(11.25g，69.4mmol，15％w/w)，搅拌，升温至160℃，滴加碳酸二甲酯(108g，1.2mol)，反应9h，结束反应，缓慢降温至室温，有固体析出，过滤，加入peg-400(450ml)，升温至160℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至10℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸79.65g，收率为89.4％，纯度99.24％，灼烧残渣0.02％。
[0040][0041]
实施例3
[0042]
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0043]
向1000ml反应瓶中，依次加入dmso(450ml)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及氯化铝(7.5g，56.2mmol，10％w/w)、硫酸二甲酯(138.7g，1.1mol)，搅拌，升温至120℃，反应7h，结束反应，缓慢降至室温，有固体析出，过滤，加入dmso(450ml)，升温至140℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至10℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸77.60g，收率为87.1％，纯度99.45％，灼烧残渣0.02％。
[0044][0045]
实施例4
[0046]
一种高纯度肌氨酸的制备方法，包括以下步骤：
[0047]
向1000ml反应瓶中，依次加入peg-200(750ml)、甘氨酸(75g，1.0mol)、以及zncl2(7.5g，55.0mmol，10％w/w)，搅拌，升温至140℃，滴加磷酸二甲酯(163.9g，1.3mol)，反应12h，结束反应，缓慢降温至30℃，有固体析出，过滤，加入peg-400(450ml)，升温至120℃，溶清，过滤，搅拌30min，缓慢降温至30℃，有大量白色晶体析出，过滤，使用丙酮洒洗，干燥，得肌氨酸77.69g，收率为87.2％，纯度99.62％，灼烧残渣0.01％。
[0048][0049]
以上实施例1-4的相关实验数据记录在表1中。其中，“制备产率”和“制备纯度”是指重结晶之前计算出的产率和纯度。
[0050]
表1：
[0051][0052]
通过上述数据对比可知，实施例1为最佳实施例。
[0053]
在说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
[0054]
以上内容仅仅是对本发明所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。