1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种特立氟胺的制备方法。
背景技术：
2.特立氟胺(teriflunomide)是赛诺菲-安万特研制成功的一种新的治疗多发性硬化症(multiple sclerosis,ms)药物，化学名：(2z)-氰基-3-羟基-n-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺，结构式如下
[0003][0004]
2012年9月，美国食品药品监督管理局(fda)批准特立氟胺(teriflunomide)上市，是一种口服嘧啶合成酶抑制剂和免疫调节剂，用于治疗成人复发性多发性硬化症，可以逆转抑制二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)，研究结果表明特立氟胺能够显著改善中枢神经系统疾病，与现有的药物相比，特立氟胺具有较强的竞争力和较好的临床应用前景。
[0005]
现有特立氟胺的制备方法均需用到大量的亚硫酰氯高温反应，对设备腐蚀极强，环境污染性较大。因此，本领域亟需一种制备晶型纯度高、方法适用性高、适于实验室研究和工业化生产的特立氟胺制备方法。
技术实现要素：
[0006]
本发明的目的旨在弥补现有技术方案的空白，提供了一种特立氟胺的新制备方法。本发明在采用缩合剂的基础上加入催化活化剂，一步制备关键中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺，避免了酰氯的使用，对实现绿色化学具有重要意义。
[0007]
所述的特立氟胺的制备方法为：
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(1)向氰基乙酸、缩合剂、催化活化剂、碱性试剂、有机溶剂混合液中加入4-三氟甲基苯胺，通过缩合反应得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺；
[0009]
(2)将得到的2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺与碱性试剂在有机溶剂中混合均匀，加入乙酰氯进行亲核取代反应得到特立氟胺。
[0010]
所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环中的一种或几种。
[0011]
所述的缩合剂为edci、dic、dcc、hopo、hobt中的一种或几种。
[0012]
所述的催化活化剂为dmap和/或4-ppy。
[0013]
所述的碱性试剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、氢化钠、氢化钾中的一种或几种。
[0014]
所述的氰基乙酸与缩合剂的摩尔比为1:1-5，优选1:1-3。
[0015]
所述的氰基乙酸与碱性试剂的摩尔比为1:1-3，优选1:2。
[0016]
所述的氰基乙酸与催化活化剂的摩尔比为1:0.1-1，优选1:0.1-0.5。
[0017]
所述的氰基乙酸的浓度为0.05-0.1g/ml。
[0018]
所述的氰基乙酸与4-三氟甲基苯胺的摩尔比为1:1-1.2。
[0019]
所述的缩合反应的温度为-5～30℃，反应时间为3-5小时。
[0020]
所述的2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺与碱性试剂的摩尔比为1:3-8。
[0021]
所述的2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺与乙酰氯的摩尔比为1:1-3。
[0022]
所述的2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺的浓度为0.05-0.3g/ml。
[0023]
所述的亲核取代反应的温度为-5～30℃。
[0024]
所述的缩合反应完成后过滤，滤液加水析晶，冰水浴后过滤，干燥后加乙醚溶解，除去不溶物后减压旋干即得中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺。
[0025]
所述的亲核取代反应完成后，用稀盐酸淬灭反应，然后加入水和乙酸乙酯分液，收集水相，用稀盐酸调节ph至2析晶，过滤，干燥即得特立氟胺。
[0026]
本发明的有益效果主要体现在：
[0027]
1、本发明采用易得的碳二亚胺类缩合剂，避免了酰胺类试剂的使用，工艺污染较小，适合大规模工业化生产。
[0028]
2、本发明加入催化活化剂活化过渡态活性酯，提高反应活性，降低反应条件，促进中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺的生成。
[0029]
3、该方法具有收率高、重现性好、后处理易于进行、环境友好等优点，满足医药化工行业实验室研究和大规模化工生产的需求。
具体实施方式
[0030]
实施例1
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(1)将20g氰基乙酸(0.235mol)、60.7gn,n-二异丙基乙胺(0.47mol)、14.4gdmap(0.12mol)加入200ml乙腈中，冷阱降温至-5～5℃，加入67.8gdcc(0.33mol)搅拌30min。加入58.1g4-三氟甲基苯胺(0.282mol)，关闭冷阱，自然升至室温搅拌反应4h，反应完毕抽滤除去不溶物，向滤液中加入2000ml纯化水，有大量黄色固体析出，冰水浴0～10℃搅拌1h后抽滤，得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺，干燥后加入300ml乙醚搅拌1h，过滤除去不溶物，将滤液减压旋干称重36.1g，收率67.3％。(mp191～193℃,ms(m/z)：228.05)
[0032]
(2)取14.7g氢化钠缓慢加入150ml四氢呋喃中，放入冷阱降温至-5～5℃，将35.0g2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺(0.15mol)在140ml四氢呋喃中溶解后滴入氢化钠溶液中，搅拌0.5h，控温10℃以下滴入14.1g乙酰氯(0.18mol)，tlc控制反应终点。反应完毕，缓慢滴入稀盐酸淬灭，加入800ml纯化水、100ml乙酸乙酯搅拌0.5h后分液，收集水相，用稀盐酸调节ph至2，有大量白色固体析出，冰水浴0～10℃搅拌1h抽滤，收集滤饼，干燥后得到产品37.8g，收率93.2％。
[0033]
(mp228～230℃，ms(m/z)：270，核磁共振氢谱1h-nmr(dmso-d6)δ：7.72(d，2h)，7.59(d，2h)，2.13(s，3h)，11.67(s，1h))
[0034]
实施例2
[0035]
(1)将20g氰乙酸(0.235mol)、60.7gn,n-二异丙基乙胺(0.47mol)、17.78g4-ppy(0.12mol)加入200ml乙腈中，冷阱降温至-5～5℃，加入
[0036]
67.8gdcc(0.33mol)搅拌30min。加入58.1g4-三氟甲基苯胺(0.282mol)，关闭冷阱，自然升至室温搅拌反应3h，反应完毕抽滤除去不溶物，向滤液中加入2000ml纯化水，有大量黄色固体析出，冰水浴0～10℃搅拌1h后抽滤，得到中间体2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺，干燥后称重47.5g，收率88.7％。(mp191～193℃,ms(m/z)：228.05)
[0037]
(2)取14.7g氢化钠缓慢加入150ml四氢呋喃中，放入冷阱降温至-5～5℃，将35.0g2-氰基-n-(4-三氟甲基苯基)-乙酰胺(0.15mol)在140ml四氢呋喃中溶解后滴入氢化钠溶液中，搅拌0.5h，控温10℃以下滴入14.1g乙酰氯(0.18mol)，tlc控制反应终点。反应完毕，缓慢滴入稀盐酸淬灭，加入800ml纯化水、100ml乙酸乙酯搅拌0.5h后分液，收集水相，用稀盐酸调节ph至2，有大量白色固体析出，冰水浴0～10℃搅拌1h抽滤，收集滤饼，干燥后得到产品37.8g，收率93.2％。
[0038]
(mp228～230℃，ms(m/z)：270，核磁共振氢谱1h-nmr(dmso-d6)δ：7.72(d，2h)，7.59(d，2h)，2.13(s，3h)，11.67(s，1h))。
[0039]
以上的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的研究人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。