KRASG12D抑制剂和其用途的制作方法

本公开总体上涉及可用作kras g12d抑制剂的新型化合物以及包含这些化合物的药物组合物和通过施用这些化合物或所述药物组合物进行治疗的方法。

背景技术：

1、ras是最著名的原癌基因之一。它的功能获得突变发生在大约30％的人类癌症中。作为最常见的突变的ras同种型，kras(kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)在过去几年中得到了广泛的研究。kras和高度相关的nras和hras gtp酶使鸟苷三磷酸(gtp)水解成鸟苷二磷酸(gdp)。其通过在活性的gtp结合构象与非活性的gdp结合构象之间循环来控制多种细胞功能(hobbs,g.a.等人,《细胞科学杂志(j.cell sci.)》129,1287-1292.(2016))。

2、kras是一种重要的已被证明可驱动肿瘤发生的致癌基因(g g jinesh等人,《致癌基因(oncogene)》第37卷,第839-846页(2018))。kras还调节许多遗传调节机制，并形成大的肿瘤发生网络。kras基因编码21 kda蛋白，所述蛋白被称为kras，是ras/mapk通路的一部分。kras蛋白是一种gtp酶，这意味着其可以以高亲和力与鸟苷核苷酸gdp和鸟苷-三磷酸(gtp)结合，并使gtp水解成gdp(dhirendra k.simanshu等人,《细胞(cell)》2017年6月29日；170(1):17-33)。gdp/gtp循环受到多种多结构域蛋白家族的严格调节：鸟苷核苷酸交换因子(gef)和gtp酶激活蛋白(gap)。gef刺激gdp的解离和随后的gtp缔合，从而激活ras蛋白，而gap则加速内在gtp水解，从而将ras转化为其非活性状态(dhirendra k.simanshu等人,《细胞》2017年6月29日；170(1):17-33)。kras的gtp结合形式被认为是活性形式，并且下游信号传导效应因子与kras的gtp结合形式特异性地结合。当kras蛋白与gdp结合时，所述蛋白被关闭(失活)，并且不向细胞核中继信号。

3、致癌kras突变最常见于密码子12、13或61(jozsef timar等人,《癌症与转移评论(cancer and metastasis reviews)》第39卷,第1029页-第1038页(2020))。在这些突变位点中，g12是最常突变的残基(89％)，并且最常突变为天冬氨酸(g12d，36％)，其次是缬氨酸(g12v，23％)和半胱氨酸(g12c，14％)。g12位于蛋白质活性位点处，由一个磷酸结合环(p环，残基10-17)和两个开关区(开关-i(si)，残基25-40，和开关-ii(sii)，残基60-74)组成(prior,i.a.等人,《癌症研究(cancer res)》72,2457-2467,(2012))。活性位点中的残基与gtp的磷酸基团结合，并负责kras的gtp酶功能。开关区si和sii另外负责控制与效应蛋白和调节蛋白的结合。p环中在定位12处的甘氨酸突变为天冬氨酸(g12d)损害gtp水解，并将kras冻结在其活性(gtp-结合)状态，从而导致无法控制的细胞生长并逃避凋亡信号(malumbres,m.&barbacid,m.《癌症自然评论(nat rev cancer)》3,459-465,(2003))。g12d突变导致kras的局部构象状态的群体发生转变，特别是在开关ii(sii)和α3-螺旋区，有利于通过结构变化与催化受损状态相关的构象；这还导致sii运动与其它区域反相关(sezenvatansever等人,《科学报告(sci rep.)》2019年8月13日；9(1):11730)。

4、kras突变存在于至多25％的癌症中，致癌变体在不同癌症中的患病率不同。在胰腺导管腺癌病例中，最常见的kras改变是g12d置换。g12d变体也是mirati药物发现工作的重点，其计划将其先导化合物mrtx1133引入到临床试验。基于globocan 2022(2019年11月访问)中报告的流行病学数据和突变频率，kras g12d突变估计存在于大约36％的胰腺癌、4％的结直肠癌、大约6％的子宫内膜癌和大约4％ nsclc中。这一重要的患者群体有很高的未满足需求。

5、因此，kras g12d在胰腺癌中非常常见，可以被视为各种顽固性癌症的代表。krasg12d是最重要的化疗药物靶标之一。研究kras g12d的高选择性和强效小分子抑制剂旨在治疗有很高未满足需求的患者。

技术实现思路

1、本文公开了能够抑制kras g12d蛋白的新型化合物。因此，本公开的化合物可用于治疗kras g12d相关疾病，如癌症。

2、一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(i)或式(ii)：

3、

4、或其药学上可接受的盐，

5、其中

6、y是o或s；

7、环a是杂环基或杂芳基；

8、每个r1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-c(o)r*、-c(o)or*、-c(o)n(ra)2、-n(ra)2、-p(o)or*or**和-c(o)oc(ra)2-z1-z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-orb或-n(rb)2；

9、每个ra和rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；

10、r*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；

11、r**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者

12、r*和r**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；

13、z1是-oc(o)-#、-op(＝o)(or***)o-#或-op(＝o)(or*)n(ra)-#，其中#端连接至z2；

14、z2是氢或任选地被-c(o)ora取代的烷基；

15、r***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者

16、r***和z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；

17、环b选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个r’取代；

18、每个r’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ora、-n(ra)2和杂芳基；

19、环q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

20、每个r2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-c(o)r*，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

21、环w选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

22、每个r3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

23、g1是键、-o-、-s(o)p-、-s-s-、-n(rc)-或-c(rd)＝c(rd)-；

24、g2是键、-[c(rd)2]u-、-c(o)-或-c(o)c(rd)2-；

25、rc选自由以下组成的组：氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基；

26、每个rd独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基和羟烷基；或者

27、两个rd与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基任选地被选自以下的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硝基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基和烷基；

28、z是c(re)或n；

29、re不存在，或为氢；

30、l1选自键、-o-、-s-、-n(ra)-、-c(o)n(ra)-、烯基、炔基或环烷基；

31、任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；

32、l2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；

33、e选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-n(ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cooh、-ch2oc(o)-杂环基、-ch2oc(o)n(ra)2、-nhc(＝nh)nh2、-c(o)n(ra)2、-ora、-(ch2ora)(ch2)pora、-n(ra)c(o)-芳基和-(ch2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个r”取代，并且-n(ra)c(o)-芳基中的芳基部分和-(ch2)u-杂环基和-ch2oc(o)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个r”’取代；

34、每个r”独立地选自羟基、卤素、-c(o)h、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-n(ra)2；

35、每个r”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-t-苯基、-t-苯基so2f、-n(ra)2、-so2f、-c(o)(烷基)或-c(o)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；

36、t是键、-o-或-nhc(o)-；

37、m是0至6的整数；

38、n是0至5的整数；

39、r是0至4的整数；

40、s是0至5的整数；

41、p是0至2的整数；并且

42、u是0至4的整数。

43、另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(iii)或式(iv)：

44、

45、或其药学上可接受的盐，

46、其中

47、y是o或s；

48、环a是杂环基或杂芳基；

49、每个r1独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂芳基、-c(o)r*、-c(o)or*、-c(o)n(ra)2、-n(ra)2、-p(o)or*or**和-c(o)oc(ra)-z1-z2，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：氰基、羟基、卤素、-orb或-n(rb)2；

50、每个ra和rb独立地是氢、烷基、烯基或炔基；

51、r*选自氢、烷基、烷基芳基或芳基；

52、r**选自氢、烷基、烯基或炔基；或者

53、r*和r**与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；

54、z1是-oc(o)-#、-op(＝o)(or***)o-#或-op(＝o)(or*)n(ra)-#，其中#端连接至z2；

55、z2是氢或任选地被-c(o)ora取代的烷基；

56、r***独立地选自氢、烷基、烯基或炔基；或者

57、r***和z2与它们所连接的氧原子一起形成任选地被芳基或卤代芳基取代的杂环基；

58、环b选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个r’取代；

59、每个r’独立地选自由以下组成的组：氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、-ora、-n(ra)2和杂芳基；

60、环q选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；

61、每个r2独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-c(o)r*，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

62、环w选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

63、每个r3独立地选自由以下组成的组：氢、氧代、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述杂烯基、所述杂炔基、所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

64、u1选自键、-(ch2)t-、-o(ch2)t-、-n(rj)-、-c(o)-或-c(o)c(rj)2-；

65、u2选自-o-、-s(o)p-、-[c(rj)2]t-、-c(rj)＝c(rj)-、-n(rj)-、-c(o)-或-c(o)c(rj)2-；

66、rj选自由以下组成的组：氢、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被-n(ra)2或杂环基取代；

67、v1和v2各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂烷基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述烷氧基、所述杂烷基、所述环烷基和所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基或卤代烷基；或者

68、v1和v2与它们所连接的碳原子一起形成氧代、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：氰基、卤素、羟基、氨基和任选地被杂环基或-n(ra)2取代的烷基；

69、z是c(re)或n；

70、re不存在，或为氢；

71、l1选自键、-o-、-s-、-n(ra)-、烯基、炔基或环烷基；

72、任选地被羟基、卤素、氰基或氨基取代；

73、l2是键、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、羟烷基或杂芳基；

74、e选自由以下组成的组：氢、羟基、卤素、-n(ra)2、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-cooh、-ch2oc(o)-杂环基、-nhc(＝nh)nh2、-c(o)n(ra)2、-ora、-(ch2ora)(ch2)pora、-n(ra)c(o)-芳基和-(ch2)u-杂环基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或多个r”取代，并且-n(ra)c(o)-芳基中的芳基部分和-(ch2)u-杂环基和-ch2oc(o)-杂环基中的杂环基部分任选地被一个或多个r”’取代；

75、每个r”独立地选自羟基、卤素、-c(o)h、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基或-n(ra)2；

76、每个r”’独立地选自氧代、羟基、卤素、烷基、杂烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基、-t-苯基、-t-苯基so2f、-n(ra)2、-so2f、-c(o)(烷基)或-c(o)(卤代烷基)，其中所述烷基、所述杂烷基、所述羟烷基、所述卤代烷基和所述烷氧基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：芳基、杂芳基或叔丁基二甲基硅烷氧基；

77、t是键、-o-或-nhc(o)-；

78、m是0至6的整数；

79、n是0至5的整数；

80、r是0至4的整数；

81、s是0至5的整数；

82、p是0至2的整数；

83、t是0至3的整数；并且

84、u是0至4的整数。

85、另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(ia)或式(ib)：

86、

87、

88、或其药学上可接受的盐，

89、其中

90、t1是n或c(r’)；

91、t2是n或c(r’)；

92、v是0至4的整数。

93、另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有选自由以下组成的组的式：

94、

95、

96、或其药学上可接受的盐，

97、其中

98、t1是n或c(r’)；

99、t2是n或c(r’)；

100、v是0至4的整数。

101、另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(iiia)或式(iiib)：

102、

103、或其药学上可接受的盐，

104、其中

105、t1是n或c(r’)；

106、t2是n或c(r’)；

107、v是0至4的整数。

108、另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(iiic)、式(iiid)或式(iiie)：

109、

110、

111、或其药学上可接受的盐。

112、另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(iva)或式(ivb)：

113、

114、或其药学上可接受的盐，

115、其中

116、t1是n或c(r’)；

117、t2是n或c(r’)；

118、v是0至4的整数。

119、另一方面，本公开提供了一种化合物，其具有式(ivc)、式(ivd)或式(ive)：

120、

121、或其药学上可接受的盐。

122、另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

123、在另外的方面，本公开提供了一种在有需要的受试者中抑制kras g12d活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

124、在另外的方面，本公开提供了一种治疗kras g12d相关癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

125、在另外的方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：

126、(a)获知所述癌症与kras g12d突变相关；以及

127、(b)向所述受试者施用有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物。

128、另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

129、另一方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐或本公开的药物组合物，其用于治疗癌症。