用于治疗代谢病症和肝病的组合物和方法与流程

发明领域本公开总体上涉及治疗代谢病症和脂肪性肝病的领域。更具体地，本公开涉及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)的小分子药物领域。相关技术的描述肠促胰岛素肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)和胰高血糖素样肽-1(glp-1)是代谢激素。gip和glp-1均在摄入营养素后的数分钟内分泌，并促进所摄入的营养素的快速处理。这两种肽对胰岛β细胞具有共同的作用，通过结构上不同但相关的受体起作用。肠促胰岛素-受体活化导致葡萄糖依赖性胰岛素分泌、诱导β细胞增殖并增强对细胞凋亡的抗性。gip还通过对脂肪组织的直接作用促进能量储存。相反，glp-1通过减缓胃排空和葡萄糖依赖性抑制胰高血糖素分泌而发挥葡萄糖调节作用。glp-1还促进饱腹感，在临床前和临床研究中，持续的glp-1受体活化与体重减轻相关。非酒精性脂肪性肝病(nafld)是代谢综合征的肝脏表现，并且是慢性肝病的最常见病因。nafld可发展成肝脏炎症、纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。已经开发了gip/glp-1双受体激动剂用于治疗nafld、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、糖尿病、肥胖症和其它疾病。然而，gip/glp-1双受体激动剂的使用与恶心、呕吐和/或腹泻有关。例如，gip/glp1双受体激动剂化合物的临床试验发现在高剂量下的耐受性受到胃肠道不良事件的限制。与胃肠道不良事件相关的剂量限制可阻止给药剂量达到期望的有效剂量，可危及患者对治疗的依从性，并可限制治疗方案的有效性。因此，需要可用于治疗脂肪性肝病和其它疾病和病症的新的gip/glp1双重激动剂化合物。

背景技术：

技术实现思路

0、发明概述

1、本文公开的一些实施方案包括具有通式i结构的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中：

4、r1选自–c(＝o)(oz1)、–p(＝o)(x)(y)和被1-2个r7任选取代的含有1-2个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基，所述r7独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、–or5、c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；

5、r2选自–c(＝o)(oz2)、–p(＝o)(x)(y)和被1-2个r7任选取代的含有1-2个选自n、o和s的杂原子的5-10元杂芳基，所述r7独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、–or5、c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；

6、每个r7可以独立地选自卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；

7、x和y可以各自独立地选自–or4、nr5r6、c1-6烷基和卤代c1-6烷基；

8、每个r4可以独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c6-10芳氧基和c6-10芳基烷氧基；

9、每个r5可以独立地为氢或c1-6烷基；

10、每个r6可以独立地为氢或c1-6烷基；以及

11、z1和z2可以各自独立地选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基和c6-10芳基，

12、条件是z1和z2中的至少一个不为氢。

13、本文公开的其它实施方案包括包含治疗有效量的本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

14、本文公开的其它实施方案包括通过向有需要的个体施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐来预防、治疗或改善个体中的一种或多种脂肪性肝病的方法。脂肪性肝病包括但不限于脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)。

15、本文公开的其它实施方案包括通过向有需要的个体施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐来预防、治疗或改善个体中的一种或多种疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肝纤维化、肾纤维化、胆道纤维化、胰腺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化或特发性纤维化。在一些实施方案中，所述疾病或病症是代谢病症或代谢综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是动脉粥样硬化、糖尿病、高血糖性糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、低血糖、肥胖症或prader-willi综合征。

1.具有通式i结构的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式i-a的结构：

3.根据权利要求2所述的化合物，其中z1选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基和c6-10芳基；以及x和y各自为–or4。

4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中z1选自氢、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氧基；以及每个r4独立地选自氢、c6-10芳氧基和c6-10芳基烷氧基。

5.根据权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中z1为氢，并且每个r4独立地为氢或c6-10芳基烷氧基。

6.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中每个r4为氢。

7.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中z1为氢，并且每个r4为氢。

8.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式i-b的结构：

9.根据权利要求8所述的化合物，其中z2选自氢、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷氧基、c3-10环烷基和c6-10芳基；以及x和y各自为–or4。

10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中z2选自氢、卤代c1-6烷氧基和c1-6烷氧基；以及每个r4独立地选自氢、c6-10芳氧基和c6-10芳基烷氧基。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中z2为氢，并且每个r4为氢或c6-10芳基烷氧基。

12.根据权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中每个r4为氢。

13.根据权利要求8-12中任一项所述的化合物，其中z2为氢，并且每个r4为氢。

14.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式i-c的结构：

15.根据权利要求14所述的化合物，其中x和y各自为–or4。

16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中每个r4独立地选自氢、c6-10芳氧基和c6-10芳基烷氧基。

17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物，其中每个r4为氢。

18.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中“*”表示具有“s”构型的手性碳。

20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中“*”表示具有“r”构型的手性碳。

21.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

22.预防、治疗或改善个体的一种或多种脂肪性肝病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂肪性肝病选自脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病。

24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致纤维化、纤维化病况或纤维化症状的预防、治疗或改善。

25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致存在于所述个体的一种或多种组织中的细胞外基质蛋白的量减少。

26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致存在于所述个体的一种或多种组织中的胶原的量减少。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致存在于所述个体的一种或多种组织中的i型、ia型或iii型胶原的量减少。

28.预防、治疗或改善个体的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症是肝纤维化、肾纤维化、胆道纤维化、胰腺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化或特发性纤维化。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎或原发性胆汁性肝硬化。

30.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物活化葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)受体。

31.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物活化胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体。

32.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物活化葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)受体和胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体。

33.根据权利要求23所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。

34.根据权利要求23所述的方法，其中所述个体是人。

35.根据权利要求23所述的方法，其中所述施用的途径选自：肠内、静脉内、口服、关节内、肌内、皮下、腹膜内、硬膜外、透皮和经粘膜。