非晶质形以及含有该非晶质形的组合物的制作方法

本发明涉及一种含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮的非晶质形，以及含有该非晶质形的组合物。本说明书中引用的所有文献的公开内容均通过引用并入本文。

背景技术：

1、7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮(以下称为“化合物(i)”或“依匹哌唑”)具有多巴胺d2受体部分激动剂作用、5-羟色胺5-ht2a受体拮抗剂作用和肾上腺素能α1受体拮抗剂作用。除了这些作用外，还已知化合物(i)同时具有5-羟色胺摄取抑制作用(或5-羟色胺再摄取抑制作用)，因此对中枢神经系统疾病、特别是精神分裂症具有广谱的治疗(专利文献1)。还已知依匹哌唑是一种不易溶于水的药物(难溶性药物)。由于难溶性药物在胃肠道内不易溶，因此它们通过胃肠道粘膜的吸收不良可能是一个问题。因此，即使是现在，设计制剂以改善难溶性药物的溶解度和口服吸收，以便开发此类难溶性药物的药效，仍然是一个重大的技术问题。

2、现有技术文献

3、专利文献1：jp2006-316052a

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明的目的是提供溶出性优异、进一步优选稳定性优异的含有化合物(i)的非晶质固体分散体，含有化合物(i)和有机酸的非晶质形，含有所述非晶质形的非晶质固体分散体，含有所述非晶质形或所述非晶质固体分散体的药物组合物，以及它们的制备方法。

3、问题的解决方案

4、本发明人发现，通过向化合物(i)特定添加聚合物，可以获得表现出优异溶出性的化合物(i)的非晶质固体分散体。

5、此外，本发明人还发现，可以获得含有化合物(i)和有机酸的非晶质形，并且含有化合物(i)和有机酸的非晶质固体分散体表现出化合物(i)的优异溶出性，优选优异的稳定性。

6、本公开包括例如在以下项中描述的主题。

7、项1.

8、一种非晶质形，所述非晶质形包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮和至少一种有机酸。

9、项2.

10、根据项1所述的非晶质形，其中所述有机酸是羧酸。

11、项2a.

12、根据项1所述的非晶质形，其中所述有机酸是单羧酸、二羧酸或三羧酸。

13、项2b.

14、根据项1、2或2a所述的非晶质形，其中所述有机酸是具有1至8个碳原子的羧酸。

15、项2c.

16、根据项1、2、2a或2b所述的非晶质形，其中所述有机酸是至少一种选自以下的羧酸：乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、草酸、酒石酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、富马酸、马来酸和邻苯二甲酸。

17、项2d.

18、根据项1、2、2a、2b或2c所述的非晶质形，其中所述有机酸是至少一种选自以下的羧酸乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、丙酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、富马酸和邻苯二甲酸。

19、项3.

20、根据项1、2、2a、2b、2c或2d所述的非晶质形，其中所述有机酸是乳酸。

21、项3a.

22、根据项1、2、2a、2b、2c、2d或3所述的非晶质形，其中所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮与所述有机酸的质量比在100:0.1至60的范围内。

23、项4.

24、一种非晶质固体分散体，所述分散体包含项1、2、2a、2b、2c、2d、3或3a所述的非晶质形和至少一种肠溶性聚合物。

25、项5.

26、一种非晶质固体分散体，所述分散体包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮和至少一种肠溶性聚合物。

27、项6.

28、根据项4或5所述的非晶质固体分散体，其中所述肠溶性聚合物是非离子型水溶性聚合物。

29、项7.

30、根据项4至6中任一项所述的非晶质固体分散体，其中所述肠溶性聚合物是选自羟丙基甲基纤维素、其衍生物和聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。

31、项7a.

32、根据项4至7中任一项所述的非晶质固体分散体，其中所述肠溶性聚合物是羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯。

33、项7b.

34、根据项4、5、6、7或7a所述的非晶质固体分散体，其中所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮与所述肠溶性聚合物的质量比在100:10至500的范围内。

35、项8.

36、根据项1、2、2a、2b、2c、2d、3或3a所述的非晶质形，或根据项4、5、6、7、7a或7b所述的非晶质固体分散体，其各自是喷雾干燥粉末。

37、项8a.

38、根据项4、5、6、7、7a、7b或8所述的非晶质固体分散体，其中在所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮在40℃、密闭条件下保存4周后获得的hplc色谱图中，将7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮及其降解产物的峰面积的合计面积作为100％，8-(1-苯并噻酚-4-基)-8-氮杂-5-氮鎓螺[4.5]癸烷的峰面积的面积比例为0.1％或更低。

39、项9.

40、一种用于制造项1至3中任一项所述的非晶质形、或项4、5、6、7、7a、7b、8或8a所述的非晶质固体分散体的方法，所述方法包括

41、对混合物进行喷雾干燥，所述混合物含有

42、7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮，和

43、选自肠溶性聚合物和有机酸中的至少一种。

44、项10.

45、一种药物组合物，所述药物组合物包含

46、选自项1、2或3所述的非晶质形和项4、5、6、7、7a、7b、8或9所述的非晶质固体分散体中的至少一种，和

47、亲水性聚合物。

48、项10a.

49、根据项10所述的药物组合物，所述药物组合物

50、包含的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮的量在5mg至60mg范围内。

51、项10b.

52、根据项10或10a所述的药物组合物，基于片芯片剂(未包衣片剂)的重量，所述药物组合物包含的所述非晶质形和/或所述非晶质固体分散体的量在10至40质量％的范围内。

53、项11.

54、根据项10、10a或10b所述的药物组合物，其中所述亲水性聚合物是选自纤维素基水溶性聚合物、聚环氧烷、聚烷二醇和聚乙烯醇中的至少一种。

55、项11a.

56、根据项10、10a、10b或11所述的药物组合物，其中所述亲水性聚合物是选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素中的至少一种。

57、项11b.

58、根据项10、10a、10b、11或11a所述的药物组合物，基于片芯片剂(未包衣片剂)的重量，所述药物组合物包含的所述亲水性聚合物的量在30至90质量％的范围内。

59、项12.

60、根据项10、10a、10b、11、11a或11b所述的药物组合物，所述药物组合物是口服固体药物组合物。

61、项13.

62、根据项12所述的药物组合物，其中在给人类口服施用所述药物组合物后，7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮的稳态血药浓度维持在15ng/ml至400ng/ml的范围内历时1周。

63、项14.

64、根据项10、10a、10b、11、11a、11b、12或13所述的药物组合物，所述药物组合物用于以5mg至60mg的剂量每周一次施用7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1h-喹啉-2-酮。

65、项15.

66、根据项10、10a、10b、11、11a、11b、12、13或14所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗中枢神经系统疾病。

67、项15a.

68、根据项10、10a、10b、11、11a、11b、12、13、14或15所述的药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗至少一种选自下列的中枢神经疾病：精神分裂症，治疗抵抗性、难治性或慢性精神分裂症，分裂情感障碍，精神病性障碍，情绪障碍，双相障碍，抑郁症，内因性抑郁症，重度抑郁症，忧郁型及治疗抵抗性抑郁症，恶劣心境障碍，循环性心境障碍，焦虑障碍，躯体形式障碍，做作性障碍，分离性障碍，性障碍，进食障碍，睡眠障碍，适应障碍，物质相关障碍，快感缺乏，精神错乱，认知障碍，神经变性疾病伴发的认知障碍，神经变性疾病引起的认知障碍，精神分裂症的认知障碍，治疗抵抗性、难治性或慢性精神分裂症引起的认知障碍，呕吐，晕动病，肥胖症，偏头痛，疼痛，心智迟滞，自闭性障碍，图雷特障碍，抽动障碍，注意力缺陷多动障碍，品行障碍，唐氏综合征，痴呆症伴发的冲动性症状，以及边缘型人格障碍。

69、发明的效果

70、本发明提供了化合物(i)的非晶质形和化合物(i)的非晶质固体分散体，它们适合用于药物组合物、特别是缓释口服药物组合物中，具有优异的溶出性，进一步优选具有优异的稳定性。

71、对化合物(i)或其盐有反应的疾病的实例包括：精神分裂症，如治疗抵抗性、难治性或慢性精神分裂症，分裂情感障碍，精神病性障碍，情绪障碍，双相障碍(例如双相i型障碍和双相ii型障碍)，抑郁症，内因性抑郁症，重度抑郁症，忧郁型及治疗抵抗性抑郁症，恶劣心境障碍，循环性心境障碍，焦虑障碍(例如惊恐发作、惊恐障碍、广场恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症和急性应激障碍)，躯体形式障碍(例如癔病、躯体化障碍、转换障碍、疼痛障碍和疑病)，做作性障碍，分离性障碍，性障碍(例如性功能障碍、性欲障碍、性唤起障碍和勃起功能障碍)，进食障碍(例如神经性厌食症和神经性暴食症)，睡眠障碍，适应障碍，物质相关障碍(例如酗酒、酒精中毒和药物成瘾、安非他明成瘾和麻醉剂成瘾)，快感缺乏(例如快感丧失、快感缺乏、医源性快感缺乏、精神或心理原因的快感缺乏、抑郁症伴发的快感缺乏、精神分裂症伴发的快感缺乏)，精神错乱，认知障碍，阿尔茨海默病、帕金森病和其它神经变性疾病伴发的认知障碍，阿尔茨海默病、帕金森病和其它神经变性疾病引起的认知障碍，精神分裂症的认知障碍，治疗抵抗性、难治性或慢性精神分裂症引起的认知障碍，呕吐，晕动病，肥胖症，偏头痛，疼痛，心智迟滞，自闭性障碍(自闭症)，图雷特综合症，抽动障碍，注意力缺陷多动障碍，品行障碍，唐氏综合征，痴呆症伴发的冲动性症状(例如阿尔茨海默病伴发的焦躁)，边缘型人格障碍，等等；以及各种其它中枢神经系统疾病。