用于治疗癌症的方法与流程

背景技术：

1、同源重组(hr)通路正常工作时，可有效修复dna，且无错误，从而维持基因组的稳定性。当hr通路被基因突变、启动子甲基化或未知原因破坏时，hr通路会停止工作，导致基因组不稳定或同源重组缺陷(hrd)。brca基因通过hr在dna修复中发挥作用，并且该基因的突变会导致hrd。

技术实现思路

1、在一个方面，本公开的特征在于一种用于预测癌症患者的癌症对癌症治疗的反应性的方法，该方法包括测定来自癌症患者的样品中的brca1和/或brca2的基因型，其中该癌症治疗包括向癌症患者施用包含以下的表达载体：(a)包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)序列的核酸序列的第一插入物；和(b)包含根据seq id no:2的序列的第二插入物；并且其中对以下基因型中的一个或多个的确定表明癌症患者对癌症治疗具有反应性：(1)brca1wt、(2)brca2wt以及(3)brca1wt和brca2wt。

2、在该方面的一些实施方式中，该方法包括确定选自brca1、brca2、tp53、pik3ca、nf1、arid1a、mycnos和mutyh的两个或更多个基因的基因型，并且其中该两个或更多个基因中的一个是brca1或brca2。

3、在该方面的一些实施方式中，对以下基因型对中的一个或多个的确定表明癌症患者对癌症治疗具有反应性：tp53m和brca1wt；tp53m和brca2wt；brca1wt和pik3cawt；brca1wt和nf1wt；brca1wt和arid1awt；brca1wt和mycnoswt；brca1wt和mutyhwt；brca2wt和pik3cawt；brca2wt和nf1wt；brca2wt和arid1awt；brca2wt和mycnoswt；以及brca2wt和mutyhwt。

4、在该方面的一些实施方式中，该方法包括确定三个基因的基因型，并且其中这三个基因中的两个是brca1和brca2。在一些实施方式中，对以下基因型三元组中的一个或多个的确定表明癌症患者对癌症治疗具有反应性：tp53m、brca1wt和brca2wt；brca1wt、brca2wt和pik3cawt；brca1wt、brca2wt和nf1wt；brca1wt、brca2wt和arid1awt；brca1wt、brca2wt和mycnoswt；以及brca1wt、brca2wt和mutyhwt。

5、在另一方面，本发明的特征在于一种用于预测癌症患者的癌症对癌症治疗的反应性的方法，该方法包括确定来自癌症患者的样品中的第一基因和第二基因的基因型，其中该癌症治疗包括向癌症患者施用包含以下的表达载体：(a)包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)序列的核酸序列的第一插入物；和(b)包含根据seq id no:2的序列的第二插入物；其中该第一基因是arid1a，该第二基因选自ctnnb1、mutyh、nf1、pik3ca和uvssa；并且其中对以下基因型对中的一个或多个的确定表明癌症患者对癌症治疗具有反应性：ctnnb1wt和arid1am、mutyhwt和arid1am、nf1wt和arid1am、pik3cawt和arid1am，以及uvssawt和arid1am。

6、在本文所述方法的一些实施方式中，该癌症患者被鉴定为同源重组频发(homologous recombination proficient)。在某些实施方式中，一旦基因型的确定表明癌症患者对癌症治疗具有反应性，则该方法进一步包括用该癌症治疗来治疗癌症患者。

7、在一些实施方式中，该样品是活检样品。在特定实施方式中，该活检样品是肿瘤细胞的活检样品或循环肿瘤细胞的活检样品。

8、在另一方面，本公开提供了一种用于治疗有此需要的癌症患者的癌症的方法，该方法包括使该癌症患者施用包含以下的表达载体：a)包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)序列的核酸序列的第一插入物；和b)包含根据seq id no:2的序列的第二插入物，其中该癌症患者包含以下基因型对中的一个或多个：tp53m和brca1wt；tp53m和brca2wt；brca1wt和pik3cawt；brca1wt和nf1wt；brca1wt和arid1awt；brca1wt和mycnoswt；brca1wt和mutyhwt；brca2wt和pik3cawt；brca2wt和nf1wt；brca2wt和arid1awt；brca2wt和mycnoswt；以及brca2wt和mutyhwt。

9、在另一方面，本公开提供了一种用于治疗有此需要的癌症患者的癌症的方法，该方法包括使该癌症患者施用包含以下的表达载体：a)包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)序列的核酸序列的第一插入物；和b)包含根据seq id no:2的序列的第二插入物，其中该癌症患者包含以下基因型三元组中的一个或多个：tp53m、brca1wt和brca2wt；brca1wt、brca2wt和pik3cawt；brca1wt、brca2wt和nf1wt；brca1wt、brca2wt和arid1awt；brca1wt、brca2wt和mycnoswt；以及brca1wt、brca2wt和mutyhwt。

10、在另一方面，本公开提供了一种用于治疗有此需要的癌症患者的癌症的方法，该方法包括使该癌症患者施用包含以下的表达载体：a)包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)序列的核酸序列的第一插入物；和b)包含根据seq id no:2的序列的第二插入物，其中该癌症患者包含以下基因型对中的一个或多个：ctnnb1wt和arid1am、mutyhwt和arid1am、nf1wt和arid1am、pik3cawt和arid1am，以及uvssawt和arid1am，表明该癌症患者对癌症治疗具有反应性。

11、在本文所述方法的一些实施方式中，该癌症患者被鉴定为同源重组频发。

12、在另一方面，本公开提供了一种用于治疗有此需要的癌症患者的癌症的方法，该方法包括：1)对癌症患者进行基因分型，以鉴定来自癌症患者的样品中包含brca1wt和/或brca2wt的基因型；2)向癌症患者施用包含以下的表达载体：a)包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)序列的核酸序列的第一插入物；和b)包含根据seq id no:2的序列的第二插入物，从而治疗癌症患者。

13、在该方面的一些实施方式中，步骤1)进一步包括以下基因型对中的一个或多个：tp53m和brca1wt；tp53m和brca2wt；brca1wt和pik3cawt；brca1wt和nf1wt；brca1wt和arid1awt；brca1wt和mycnoswt；brca1wt和mutyhwt；brca2wt和pik3cawt；brca2wt和nf1wt；brca2wt和arid1awt；brca2wt和mycnoswt；以及brca2wt和mutyhwt。

14、在该方面的一些实施方式中，步骤1)进一步包括以下基因型三元组中的一个或多个:tp53m、brca1wt和brca2wt；brca1wt、brca2wt和pik3cawt；brca1wt、brca2wt和nf1wt；brca1wt、brca2wt和arid1awt；brca1wt、brca2wt和mycnoswt；以及brca1wt、brca2wt和mutyhwt。

15、在另一方面，本公开提供了一种用于治疗有此需要的癌症患者的癌症的方法，该方法包括：1)对癌症患者进行基因分型，以鉴定来自癌症患者的样品中的以下基因型对中的一个或多个：ctnnb1wt和arid1am、mutyhwt和arid1am、nf1wt和arid1am、pik3cawt和arid1am，以及uvssawt和arid1am；2)向癌症患者施用包含以下的表达载体：a)包含编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)序列的核酸序列的第一插入物；和b)包含根据seqid no:2的序列的第二插入物，从而治疗癌症患者。

16、在一些实施方式中，该样品是活检样品，例如肿瘤细胞的活检样品或循环肿瘤细胞的活检样品。

17、在本文所述方法的一些实施方式中，该gm-csf是人gm-csf序列。在一些实施方式中，该表达载体进一步包含启动子，例如巨细胞病毒(cmv)哺乳动物启动子。在一些实施方式中，该表达载体进一步包含cmv增强子序列和cmv内含子序列。在一些实施方式中，该表达载体进一步包含编码第一核酸插入物与第二核酸插入物之间的小核糖核酸2a核糖体跳跃肽(picornaviral 2a ribosomal skip peptide)的核酸序列。在某些实施方式中，该表达载体位于用该表达载体转染的自体癌细胞内。在某些实施方式中，将自体癌细胞以约1×106个细胞至约5×107个细胞的剂量施用至个体体内。在特定实施方式中，使个体每月施用一次自体癌细胞。在一些实施方式中，使个体施用自体癌细胞1至12个月。在一些实施方式中，将自体癌细胞通过皮内注射施用至癌症患者。在本文所述方法的一些实施方式中，第一插入物和第二插入物可操作地连接至启动子。

18、在一些实施方式中，该癌症是hrd阴性、野生型brca1/2癌症。在某些实施方式中，该癌症选自：实体瘤癌(solid tumor cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma)、膀胱癌(bladder cancer)、乳腺癌(breast cancer)、宫颈癌(cervical cancer)、胆管癌(cholangiocarcinoma)、结直肠癌(colorectal cancer)、食管癌(esophageal cancer)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、胶质瘤(glioma)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)、头颈癌(head and neck cancer)、肾癌(kidney cancer)、白血病(leukemia)、淋巴瘤(lymphoma)、肺癌(lung cancer)、黑色素瘤(melanoma)、间皮瘤(mesothelioma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、胰腺癌(pancreatic cancer)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、浆细胞瘤(plasmacytoma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、前列腺癌(prostate cancer)、肉瘤(sarcoma)、胃癌(stomach cancer)、子宫癌(uterinecancer)、甲状腺癌(thyroid cancer)，以及血液癌症(hematological cancer)。在特定实施方式中，该实体瘤癌症选自：子宫内膜癌(endometrial cancer)、胆道癌(biliarycancer)、膀胱癌、肝细胞癌(liver hepatocellular carcinoma)、胃/食管癌(gastric/esophageal cancer)、卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、胶质瘤、非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma)、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、甲状腺癌、神经内分泌癌(neuroendocrine cancer)、小细胞肺癌(small cell lung cancer)、肉瘤、头颈癌、脑癌(brain cancer)、透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma)、皮肤癌(skincancer)、内分泌肿瘤(endocrine tumor)、甲状腺癌、未知来源的肿瘤(tumor of unknownorigin)，以及胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor)。在特定实施方式中，该癌症是卵巢癌。在特定实施方式中，该癌症是乳腺癌。在特定实施方式中，该癌症是黑色素瘤。在特定实施方式中，该癌症是肺癌。

19、在本文所述方法的一些实施方式中，该癌症是卵巢癌，并且该方法可预防或延缓基本根除的卵巢癌的复发。在某些实施方式中，该基本根除的卵巢癌是iii期或iv期卵巢癌。

20、在本文所述方法的一些实施方式中，该癌症患者接受了初始治疗。在某些实施方式中，初始治疗包括去瘤手术(debulking surgery)、化疗或其组合。在某些实施方式中，化疗包括施用铂类药物(platinum-based drug)和紫杉烷(taxane)。在某些实施方式中，铂类药物包括卡铂(carboplatin)。在某些实施方式中，紫杉烷包括紫杉醇(paclitaxel)。

21、在本文所述方法的一些实施方式中，该方法进一步包括施用额外的治疗剂。在某些实施方式中，该额外的治疗剂选自以下：个体血管生成抑制剂、parp抑制剂和检查点抑制剂。