新的方法与流程

本发明涉及制备杂环酰胺衍生物的方法、由所述方法得到的新的多晶型物，以及所述多晶型物在治疗和预防癌症中的用途。

背景技术：

1、dna双链断裂(dsb)的稳健修复对于维持基因组稳定性和细胞活力至关重要。dsb可通过三种主要途径之一进行修复：同源重组(hr)、非同源末端连接(nhej)和替代nhej(alt-nhej)。微同源介导的末端连接(mmej)是最充分表征的alt-nhej机制。hr介导的修复是一种高保真机制，对于精确无误差修复、防止诱发癌症的基因组稳定性至关重要。相反，nhej和mmej是易错途径，可能会在修复部位留下突变疤痕。mmej可以平行于hr和nhej途径发挥作用(truong等人，pnas2013,110(19),7720-7725)。

2、与正常细胞不同，癌细胞的存活通常依赖于dna损伤反应(ddr)途径的错误调节。例如，增加对一种途径(通常是诱变性)的依赖性以应对另一种途径的失活或因增殖增加而导致的复制压力增强。异常的ddr还可以使癌细胞对特定类型的dna损伤敏感，因此，有缺陷的ddr可用于开发靶向癌症疗法。至关重要的是，hr和nhej受损或失活的癌细胞变得高度依赖mmej介导的dna修复。遗传、细胞生物学和生化数据已将polθ(uniprotkb-o75417(dpolq_human))确定为mmej中的关键蛋白(kent等人，nature structural&molecular biology(2015),22(3),230-237,mateos-gomez等人，nature(2015),518(7538),254-257)。polθ是多功能酶，包含n端解旋酶结构域(sf2 hel308型)和c端低保真dna聚合酶结构域(a-类型)(wood&doubliédna repair(2016),44,22-32)。两个结构域已被证明在mmej中具有一致的机制功能。解旋酶结构域介导从ssdna末端去除rpa蛋白并刺激退火。聚合酶结构域延伸ssdna末端并填充剩余的间隙。

3、因此，polθ的治疗性失活将使细胞丧失执行mmej的能力，并在一系列确定的肿瘤环境中提供一种新的靶向策略。首先，polθ已被证明对于hr缺陷(hrd)细胞(例如fa/brca缺陷的合成致死细胞)的生存至关重要，并且在hrd肿瘤细胞系中上调(ceccaldi等人，nature(2015),518(7538),258-262)。体内研究还表明，polθ在预后不良的hrd卵巢癌、子宫癌和乳腺癌亚群中显著过度表达(higgins等人，oncotarget(2010),1,175-184,lemée等人，pnas(2010),107(30),13390-13395,ceccaldi等人，(2015),出处同上)。重要的是，polθ在正常组织中很大程度上受到抑制，但在匹配的癌症样品中显示被上调，因此将升高的表达与疾病相关联(kawamura等人，international journal of cancer(2004),109(1),9-16)。其次，它的抑制或阻抑赋予肿瘤细胞放射敏感性。最后，polθ抑制可能可以阻止brca2突变的mmej依赖性功能逆转，而这种逆转是肿瘤中顺铂和parpi耐药性出现的基础。

4、因此，需要提供用于治疗癌症的有效的polθ抑制剂。

技术实现思路

1、本发明的第一方面提供了一种制备式(i)化合物的方法：

2、

3、该方法包括将式(xx)化合物：

4、

5、在清除剂的存在下用路易斯酸处理。

6、本发明的另一方面提供了可由本文所定义的方法获得的式(i)化合物。

7、本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的式(i)化合物以及一种或多种治疗剂。

8、本发明的另一方面提供了用于治疗的如上定义的式(i)化合物。

9、本发明的另一方面提供了用于预防或治疗癌症的如上定义的式(i)化合物。

技术特征：

1.一种制备式(i)化合物的方法：

2.根据权利要求1所述的方法，其中的清除剂是含二醇的部分。

3.根据权利要求2所述的方法，其中含二醇的部分选自乙二醇、甘油、2,3-丁二醇或赤藓糖醇，特别是赤藓糖醇。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸是三氟化硼(bf3)，例如三氟化硼乙醚络合物。

5.一种制备式(i)化合物的方法：

6.一种制备式(i)化合物的半水合物、即式(ib)化合物的方法：

7.一种式(i)化合物，其可由权利要求1至6中任一项所定义的方法获得。

8.根据权利要求7所述的式(i)化合物，该化合物是(2s,3s,4s)-n-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-n-(甲基-d3)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(a型)(实施例1)。

9.根据权利要求8所述的式(i)化合物，其特征在于以下参数中的任何一个或多个：

10.根据权利要求7所述的式(i)化合物，其为(2s,3s,4s)-n-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3,4-二羟基-n-(甲基-d3)-1-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺半水合物(b型)(实施例2)，即式(ib)化合物。

11.根据权利要求10所述的式(ib)化合物，其特征在于以下参数中的任何一个或多个：

12.一种药物组合物，其包含根据权利要求7至11中任一项所述的式(i)化合物以及一种或多种治疗剂。

13.根据权利要求7至11中任一项所述的式(i)化合物，其用于治疗。

14.根据权利要求7至11中任一项所述的式(i)化合物，其用于预防或治疗癌症。

15.一种制备权利要求1中所定义的式(xx)化合物的方法，所述方法包括将式(xviii)化合物：

16.根据权利要求15所述的方法，其包括合适的催化剂例如铜催化剂，特别是碘化铜(i)，和合适的配体例如n,n'-二甲基乙二胺。

17.一种制备式(xvi)化合物的方法：

18.一种制备式(xiii)化合物的方法：

19.根据权利要求18所述的方法，其包括以下步骤：

20.一种制备权利要求19中所定义的式(xii)化合物的方法，所述方法包括将权利要求19中所定义的式(xi)化合物与合适的氧化剂如二氧化钌和高碘酸钠反应。

21.一种制备权利要求19中所定义的式(xi)化合物的方法，所述方法包括将权利要求19中所定义的式(x)化合物与合适的氧化剂如三氯化钌和高碘酸钠反应。

22.一种制备权利要求19中所定义的式(xii)化合物的方法，所述方法包括将权利要求19中所定义的式(x)化合物与合适的氧化剂如三氯化钌和高碘酸钠反应。

23.一种制备权利要求19中所定义的式(viii)化合物的方法，所述方法包括将权利要求19中所定义的式(vii)化合物与合适的酸如磷酸反应。

24.一种制备权利要求19中所定义的式(v)化合物的方法，所述方法包括使用权利要求19中所定义的式(ii)化合物作为起始原料。

25.根据权利要求24所述的方法，其包括以下步骤：

技术总结
本发明涉及制备杂环酰胺衍生物的方法、由所述方法得到的新的多晶型物，以及所述多晶型物在治疗和预防癌症中的用途。

技术研发人员：M·L·斯托克里,R·海尔德,D·拉思伯里,P·杨,Q·王,Y·付,M·T·弗拉尔,F·廖,J·里顿,M·劳埃德,X·唐,Z·安萨里,S·基恩
受保护的技术使用者：阿提奥斯医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16