作为DDR抑制剂的四氢噻吩并吡啶衍生物的制作方法

发明领域本发明涉及抑制盘状结构域受体(discoidin domain receptors)的化合物(ddr抑制剂)，制备该化合物的方法，包含该化合物的药物组合物及该化合物的治疗用途。本发明化合物可以用于例如治疗多种与ddr机制相关的疾病。

背景技术：

0、发明背景

1、盘状结构域受体(ddr)是i型跨膜受体酪氨酸激酶(rtk)。ddr家族包含两个不同的成员：ddr1和ddr2。

2、ddr是rtk超家族其他成员中独特的受体，因为ddr被胶原激活，而rtk超家庭的其他成员通常被可溶性肽样生长因子激活(参见vogel，w.(1997)mol.cell 1,13-23；shrivastava a.mol cell.1997；1:25-34.)。此外，ddr是不寻常的rtk，也是因为它们形成非共价连接的配体独立的稳定二聚体(参见noordeen,n.a.(2006)j.biol.chem.281,22744-22751；mihai c.j mol biol.2009；385：432-445)。

3、ddr1亚家族由五种膜锚定的同种型组成，并且ddr2亚家族由单一蛋白质代表。五种ddr1同种型共同具有胞外和跨膜结构域，但在胞质区不同(参见r.r.(2012)cancermetastasis rev.31,295-321；alves,f.(2001)faseb j.15,1321-1323)。

4、ddr受体家族已被发现参与一系列纤维化疾病，例如肺纤维化，且特别是特发性肺纤维化(ipf)。ddr1缺失在肺纤维化中的保护作用的第一个证据是由vogel博士的研究组在2006年产生的(参见avivi-green c,am j respir crit care med 2006；174：420-427)。作者证明了ddr1缺乏小鼠在很大程度上被保护免受博来霉素(blm)诱导的损伤。此外，与它们的野生型对应物相比，这些动物中的肌成纤维细胞扩增和细胞凋亡低得多。通过灌洗细胞计数和细胞因子elisa证实敲除小鼠中不存在炎症。这些结果表明ddr1表达是肺部炎症和纤维化发生的先决条件。

5、ddr2缺乏或下调减少博来霉素诱导的肺纤维化(参见zhao h,bian h,bu x,zhangs,zhang p,yu j等人，mol ther 2016；24：1734-1744)。zhao等人证明ddr2在肺中诱导纤维化和血管生成中起关键作用，特别是ddr2与转化生长因子(tgf)-β协同诱导肌成纤维细胞分化。此外，他们表明用针对ddr2的特异性sirna处理损伤小鼠表现出针对肺纤维化的治疗功效。在第二个出版物中，jia等人证实，缺乏ddr2的小鼠被保护免受博来霉素诱导的肺纤维化(参见jia s，am j respir cell mol biol 2018；59：295-305)。此外，无ddr2的成纤维细胞显著比野生型成纤维细胞更倾向于凋亡，这支持了其中成纤维细胞对凋亡的抗性对于纤维化进展至关重要的范例。

6、文献中已经描述了一些化合物作为ddr1或ddr2拮抗剂。

7、wo2016064970(guangzhou)公开了作为选择性ddr1抑制剂的四氢异喹啉-7-甲酰胺，其可用作预防和治疗炎症，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，皮肤瘢痕，动脉粥样硬化和癌症的治疗剂。

8、值得注意的是，拮抗ddr受体可用于治疗纤维化和由纤维化引起的疾病，障碍和病症，更甚至拮抗受体ddr1和ddr2二者在治疗上述疾病，障碍和病症中可能特别有效。

9、在过去几年中已经进行了几种努力来开发可用于治疗几种疾病的新型ddr1和ddr2受体拮抗剂，并且这些化合物中的一些也在人类中显示出功效。

10、尽管有上文引用的现有技术，但仍然存在开发受体ddr1和ddr2二者的选择性抑制剂的潜力，所述抑制剂可用于治疗呼吸领域中与ddr受体失调相关的疾病或病症，特别是特发性肺纤维化(ipf)，通过吸入途径给药，且特征在于良好的吸气特性，其对应于在肺中具有良好的活性，良好的肺滞留和低代谢稳定性，以便最大限度地减少全身暴露和相关的安全问题。

11、在这个方向上，我们出人意料地发现了一系列新的式(i)的化合物，如下文所述，其解决了提供用于通过吸入给药的受体ddr1和ddr2的抑制剂的问题，其相对于其他人类蛋白激酶作为ddr1和ddr2受体的选择性抑制剂具有活性。这些化合物显示出高效力，良好的吸入特性，低代谢稳定性，低全身暴露，改进的安全性和耐受性。

技术实现思路

0、发明概述

1、在第一个方面，本发明涉及式(i)的化合物

2、

3、其中

4、l选自-c(o)-和-ch2-；

5、hy为单环杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自：-(c1-c4)烷基，卤素原子，氰基，-(ch2)nnr4r5，-nh-杂环烷基，-o-(c1-c6)烷基，-(c1-c6)卤代烷基，-c(o)nh-(c1-c6)亚烷基-nr4r5，-o-(c1-c6)亚烷基-环烷基，-nhc(o)-(c1-c6)烷基，-nhc(o)-(c1-c6)亚烷基-nr4r5，-nhc(o)-(c1-c6)亚烷基-o-(c1-c4)烷基，-nh-(c1-c6)亚烷基-o-(c1-c4)烷基，-nh-(c1-c6)亚烷基-oh，任选地被一个或多个-(c1-c4)烷基取代的-杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或多个-(c1-c4)烷基取代的-nh-杂芳基，和任选地被一个或多个选自氧代和-(c1-c6)烷基的基团取代的杂环烷基；

6、r1选自：

7、-het，其为杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或多个选自-(c1-c4)烷基，-(c1-c4)卤代烷基和芳基的基团取代，其中所述芳基任选地被一个或多个选自-(c1-c4)烷基和卤素原子的基团取代；和

8、-x

9、

10、其中

11、r2选自-o(c1-c4)卤代烷基，卤素原子，-o(c3-c7)环烷基和-(c1-c4)卤代烷基；

12、r3为h或选自卤素原子，氰基，-o(c1-c4)烷基，-o(c1-c4)卤代烷基，杂环烷基-(c1-c4)亚烷基-，-(c1-c4)亚烷基-杂环烷基-nr4r5和任选地被一个或多个-(c1-c4)烷基取代的杂芳基，并且其中所述杂环烷基任选地被一个或多个-(c1-c4)烷基取代；

13、n为0，1或2；

14、r4为h或-(c1-c4)烷基；

15、r5为h或-(c1-c4)烷基；

16、及其药学上可接受的盐。

17、在第二个方面，本发明涉及药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合的式(i)的化合物及其药学上可接受的盐。

18、在第三个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用作药物。

19、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗与ddr失调相关的疾病，障碍或病症。

20、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化和/或涉及纤维化的疾病，障碍或病症。

21、在另一个方面，本发明涉及式(i)的化合物及其药学上可接受的盐或包含式(i)的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗特发性肺纤维化(ipf)。