ABHD6拮抗剂的制作方法

本发明涉及具有abhd6抑制活性的化合物、或其药学上允许的盐、以及包含它们作为有效成分的药物。具体而言，本发明涉及通式(i-a)：[化学式1](式中，全部符号表示与后述相同的含义)所示的化合物、或其药学上允许的盐(以下，称为本发明化合物)、以及包含它们作为有效成分的药物组合物等。

背景技术：

1、abhd6(α/β水解酶结构域-6，alpha/beta-hydrolase domain containing 6)已知作为丝氨酸水解酶，是作为内源性cannabinoids的2-花生酰基甘油(2-a g)的代谢酶之一。2-ag作为类二十烷酸信号转导途径的重要的脂质前体而起作用，也作为用于cannabinoids受体1和2(分别为cb1和cb2)的活化的内源性信号转导脂质而起作用，因此已知abhd6和2-ag参与包含痛觉、神经转导、炎症、胰岛素分泌、脂肪褐色化(brown adipogenesis)、摄食量、自身免疫障碍、神经疾病和代谢疾病在内的各种生理学过程的调节(非专利文献1)。

2、此外，已知通过抑制abhd6，在创伤性脑损伤和多发性硬化症的动物模型中，显著地减轻神经炎症，发挥神经保护，认为abhd6的抑制不会引起基于cannabinoids类的中枢性的副作用，对于各种炎症性和神经性疾病的预防和/或治疗是有用的(非专利文献2)。

3、另一方面，专利文献1中记载了，下述通式(a)所示的化合物是具有ma chr受体拮抗活性的化合物。

4、通式(a)：

5、[化学式2]

6、

7、(式中，环aa表示具有选自n、o、s中的1～3个杂原子的5-6元杂芳基环，

8、qa表示nraa或o，

9、ma表示0、1或2，

10、r1a选自杂芳基、芳基、杂环基、环烷基、卤素、-orba、-nrcarda及n hcorea，

11、na表示1或2，

12、r2a选自氢、c1-4烷基、卤素及-orfa，

13、r3a选自氢及c1-4烷基，

14、r4a选自-(crgarha)pa-ya’、氢、c1-8烷基及c1-8烯基，

15、r5a选自氢、c1-4烷基、卤素、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基及c1-4卤代烷氧基，

16、ya’选自环烷基、环烯基、杂环基、芳基及杂芳基，

17、pa表示0～4的整数(摘录基团定义的一部分)。

18、此外，记载了专利文献2中的下述通式(b)所示的化合物是具有faah抑制作用的化合物。

19、通式(b)：

20、[化学式3]

21、

22、(式中，r2b表示氢、氟、羟基、氰基、三氟甲基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或nr8br9b基，

23、mb、nb、ob及pb彼此独立地为0至3的数，表示mb+ob及nb+pb各自为4以下的数，

24、ab表示共价键、氧原子、c1-6亚烷基或-o-c1-6亚烷基(在此情况下，由氧原子表示的末端与基团r1b键合，由亚烷基表示的末端与双环碳键合)，

25、r1b表示未取代或被1个以上的r6b和/或r7b取代的r5b，

26、r5b表示选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌嗪(cinnolinyl)基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基和苯并三唑基中的基团，

27、r3b表示氢、氟原子、c1-6烷基或三氟甲基，

28、r4b表示选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基中的5元杂环(摘录了基团定义的一部分)。

29、此外，记载了专利文献3中的下述通式(c)所示的化合物是具有ca通道抑制作用的化合物。

30、通式(c)：

31、[化学式4]

32、

33、式中，l1c表示c(o)、s(o)2、so2n(r4)、c(o)o或-(cracrbc)mc，

34、r1c为烷基、g1c、-ch(g1c)2、-(cracrbc)mc-g1c、-(cracrbc)mc-ch(g1c)2、-(crecrfc)nc-n(r5c)2、-(crecrfc)nc-n(r5c)-c(o)o(烷基)、-(crecrfc)nc-n(r5c)-c(o)(烷基)或-(crecrfc)nc-n(r5c)-so2r6c。

35、或者l1c～r1c成为一体，为氢、烷基、羟基烷基、g1c或-ch(g1c)2，

36、l2c为-(crccrdc)pc-、c(o)、c(o)n(r4c)、s(o)2、so2n(r5c)或c(o)o，

37、r2c为烷基、g2c、-c(rcc)(g2c)(g3c)、-(crccrdc)pc-g2c、-(crccrdc)pc-ch(g2c)(g3c)、-(crgcrhc)qc-n(r5c)-c(o)o(烷基)、-(crgcrhc)qc-n(r5c)-c(o)o-g2c、-(crgcrhc)qc-n(r5c)-c(o)(烷基)、-(crgcrhc)qc-n(r5c)-so2r6c、-(crgcrhc)qc-n(r4c)(r5c)、-(crgcrhc)qc-n(r5c)-c(o)n(r5c)-(烷基)或-(crgcrhc)qc-n(r5c)-c(o)n(r5c)-g2c；

38、或者l2c～r2c成为一体，为烷基、g2c或-c(rcc)(g2c)(g3c)，

39、g1c、g2c及g3c分别独立地为芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环；

40、g1c、g2c及g3c分别独立地未被取代或被1、2、3、4或5个取代基取代；g1c为喹啉、喹唑啉二酮或吡啶并嘧啶二酮以外的；

41、r3c表示氢、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基(摘录了基团定义的一部分)。

42、但是，在现有技术文献中，关于本发明化合物具有abhd6抑制活性这一点未给出任何公开或暗示。

43、现有技术文献

44、专利文献

45、专利文献1：国际公开第2019/089676号小册子

46、专利文献2：国际公开第2010/130944号小册子

47、专利文献3：国际公开第2010/062927号小册子

48、非专利文献

49、非专利文献1：european journal of medicinal chemistry 198(2020)112353

50、非专利文献2：journal of neuroinflammation(2018)15:9

技术实现思路

1、发明所要解决的技术问题

2、本发明的技术问题在于提供对abhd6具有抑制活性的化合物。

3、解决技术问题的手段

4、本发明人等为了解决所述技术问题而进行了深入研究，结果发现后述的通式(i-a)所示的化合物对abhd6具有强力的抑制活性。

5、即，本发明在一个方式中提供：

6、[1]一种下述通式(i-a)所示的化合物、或其药学上允许的盐，

7、通式(i-a)：

8、[化学式5]

9、

10、式中，x1、x2分别独立地表示(1)ch、(2)crx、或(3)n，其中，x1及x2中的至少1个表示n，

11、r1表示卤素原子，

12、rx表示(1)卤素原子、(2)c1-6烷基、(3)c2-6烯基、(4)c2-6炔基、(5)c1-6烷氧基、(6)c1-6卤代烷基、(7)c2-6卤代烯基、(8)c2-6卤代炔基、(9)c1-6卤代烷氧基、或(10)氰基，

13、r2表示(1)卤素原子、(2)c1-6烷基、(3)c2-6烯基、(4)c2-6炔基、(5)c1-6烷氧基、(6)c1-6卤代烷基、(7)c2-6卤代烯基、(8)c2-6卤代炔基、(9)c1-6卤代烷氧基、或(10)氰基，

14、m为2以上时，多个r2彼此可以相同也可以不同，

15、r3表示(1)氢原子、(2)c1-6烷基、(3)c1-6卤代烷基、(4)3-10元环状基团、(5)-(c1-6亚烷基)-(3-10元环状基团)、(6)-(c1-6卤代亚烷基)-(3-10元环状基团)，该c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6亚烷基和c1-6卤代亚烷基中的1～2个碳原子任选被氧原子或任选发生了氧化的硫原子取代，

16、r3中的3-10元环状基团任选取代有1～5个r301，

17、r301表示：(1)卤素原子、(2)c1-4烷基、(3)c1-4烷氧基、(4)c1-4卤代烷基、(5)c1-4卤代烷氧基、(6)coor302、(7)conr303r304、(8)c3-6环烷基、(9)羟基、(10)硝基、(11)氰基、(12)-nr305r306、(13)-sr307、(14)-sor308、(15)-s o2r309、或(16)氧代基，

18、r301取代2个以上时，多个r301彼此可以相同也可以不同，

19、r302、r303、r304、r305、r306、r307、r308、或r309分别独立地表示(1)氢原子、或(2)c1-4烷基，

20、r2表示r2中的(2)～(9)，r3表示c1-6烷基时，可与r2及r3所键合的原子一起形成5-6元环状基团，

21、r4表示(1)卤素原子、(2)c1-6烷基、(3)c2-6烯基、(4)c2-6炔基、(5)c1-6烷氧基、(6)c1-6卤代烷基、(7)c2-6卤代烯基、(8)c2-6卤代炔基、或(9)c1-6卤代烷氧基，

22、当n为2以上时，多个r4彼此可以相同也可以不同，

23、存在于同一碳原子上的两个r4表示c1-6烷基时，可与所键合的碳原子一起形成c3-6环烷基，

24、ring1表示3-15元环状基团，

25、r5-a表示(1)卤素原子、(2)c1-6烷基、(3)c2-6烯基、(4)c2-6炔基、(5)c1-6烷氧基、(6)c1-6烷硫基、(7)c1-6烷基亚磺酰基、(8)c1-6烷基磺酰基、(9)c2-6酰基、(10)3-6元环状基团、(11)-lr5-(3-6元环状基团)、(12)羟基、(13)硝基、(14)氰基、(15)氧代基、(16)-nr501r502、(17)-coor503、(18)-conr504r505、或(19)-so2nr506r507，该c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、c2-6酰基中的1～2个碳原子任选被氧原子或任选发生了氧化的硫原子取代，

26、p为2以上时，多个r5-a彼此可以相同也可以不同，

27、r5-a中的(2)～(11)的基团任选取代有1～9个r508，

28、r508表示(1)卤素原子、(2)c1-4烷基、(3)c1-4烷氧基、(4)c2-6酰基、(5)c3-6环烷基、(6)羟基或(7)-nr509r510，

29、r508取代2个以上时，多个r508彼此可以相同也可以不同，

30、lr5表示(1)-o-、(2)-(c1-4亚烷基)-、(3)-o-(c1-4亚烷基)-、(4)-(c1-4亚烷基)-o-、(5)-nr511-、(6)-so0-2-，

31、r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r509、r510或r511分别独立地表示(1)氢原子、(2)c1-6烷基、(3)c2-6酰基、或(4)c1-6烷基磺酰基，

32、m表示0～2的整数，

33、n表示0～5的整数，

34、p表示0～5的整数。

35、[2]一种下述通式(i)所示的化合物、或其药学上允许的盐，

36、通式(i)：

37、[化学式6]

38、

39、式中，r5表示(1)卤素原子、(2)c1-6烷基、(3)c2-6烯基、(4)c2-6炔基、(5)c1-6烷氧基、(6)c1-6烷硫基、(7)c1-6烷基亚磺酰基、(8)c1-6烷基磺酰基、(9)c2-6酰基、(10)3-6元环状基团、(11)-lr5-(3-6元环状基团)、(12)羟基、(13)硝基、(14)氰基、(15)氧代基、(16)-nr501r502、(17)-coor503、(18)-conr504r505、或(19)-so2nr506r507，

40、当p为2以上时，多个r5彼此可以相同也可以不同，

41、r5中的(2)～(11)的基团任选取代有1～9个r508，

42、其他符号与所述[1]中记载的符号相同。

43、[3]一种药物组合物，其包含所述[1]或[2]所述的化合物、或其药学上允许的盐作为有效成分，并且包含药学上允许的载体。

44、[4]根据所述[3]所述的药物组合物，其为abhd6抑制剂。

45、发明效果

46、本发明化合物对abhd6具有抑制活性，因此能够作为与abhd6相关的疾病的预防和/或治疗剂的有效成分来使用。