PARP1抑制剂及其用途的制作方法

背景技术：

1、聚(adp-核糖)聚合酶(parp)或聚(adp-核糖)合酶(pars)在促进dna修复、控制rna转录、介导细胞死亡和调控免疫应答方面起重要作用。这些作用使得parp抑制剂成为多种多样的疾病的靶向药物。parp抑制剂已经在许多疾病模型中，特别是在缺血再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病的模型中展示出功效，展示出对细胞毒性化合物的不良作用的防护和细胞毒性癌症疗法的增效。parp也适用于逆转录病毒感染，因此抑制剂可用于抗逆转录病毒疗法。在心肌梗塞、中风、其他神经创伤、器官移植以及眼、肾、肠和骨骼肌的再灌注模型中，parp抑制剂在预防缺血再灌注损伤方面有效。抑制剂在炎性疾病诸如关节炎、痛风、炎症性肠病、cns炎症诸如ms和变应性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、失血性休克、肺纤维化和眼色素层炎中有效。parp抑制剂还已在几种退行性疾病模型中显示出益处，这些退行性疾病包括糖尿病(以及并发症)和帕金森氏病。parp抑制剂可以改善对乙酰氨基酚过量后的肝毒性、来自阿霉素和铂基抗肿瘤剂的心脏和肾脏毒性以及硫芥子气继发的皮肤损伤。在各种癌症模型中，已经显示parp抑制剂通过增加癌细胞的细胞死亡、限制肿瘤生长、减少转移和延长荷瘤动物的存活来加强放射和化疗。

2、parp1和parp2因为在dna损伤修复中的作用，是研究最广泛的parp。parp1通过dna损伤断裂而活化并起到催化聚(adp-核糖)(par)链添加到靶蛋白上的作用。这种翻译后修饰(称为par化)介导附加dna修复因子向dna病变的募集。

3、在这种募集作用完成后，parp自动par化触发结合的parp从dna释放以允许接近其他dna修复蛋白以完成修复。因此，parp与损伤位点的结合、其催化活性及其从dna的最终释放都是癌细胞对由化学治疗剂和放射疗法引起的dna损伤作出应答的重要步骤。

4、parp家族酶的抑制已被开发作为通过灭活互补dna修复途径来选择性杀伤癌细胞的策略。许多临床前研究和临床研究已经证明，携带brca1或brca2(参与通过同源重组(hr)进行双链dna断裂(dsb)修复的关键肿瘤阻遏蛋白)的有害改变的肿瘤细胞对parp家族的dna修复酶的小分子抑制剂选择性敏感。此类肿瘤具有缺陷同源重组修复(hrr)途径，并且依赖于parp酶的功能存活。尽管parp抑制剂疗法主要靶向srca突变型癌症，但是已经在非srca突变肿瘤中对parp抑制剂进行了临床试验，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(hrd)。

5、据信，与其他临床parp1/2抑制剂相比，对parp1具有改善的选择性的parp抑制剂可具有改善的功效和降低的毒性。还据信parp1的选择性强烈抑制将导致parp1在dna上的捕获，从而导致通过s期复制叉塌陷引起dna双链断裂(dsb)。还据信parp1-dna捕获是选择性杀伤具有hrd的肿瘤细胞的有效机制。因此，对于有效且安全的parp抑制剂存在未满足的医学需要。特别是对parp1具有选择性的parp抑制剂。

技术实现思路

1、本文公开了一种式(iii”)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：

2、

3、其中：

4、rc1为氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选且独立地被一个或多个rca取代；

5、每个rca独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

6、或者同一原子上的两个rca一起形成氧代；

7、rc2为氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基或杂环烷基；

8、rc3为氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基或杂环烷基；

9、每个r7独立地为氢、氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；

10、或者两个r7一起形成环烷基或杂环烷基；它们各自任选地被氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；

11、每个r8独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

12、或者同一碳上的两个r8一起形成氧代；

13、或者同一碳、相邻碳或相对碳上的两个r8一起形成环烷基或杂环烷基；它们各自任选地被一个或多个氘、卤素、-cn、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；

14、n为0-6；

15、r12为c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、环烷基或杂环烷基；其中该烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；

16、每个r11独立地为氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基或杂环烷基；

17、q为0-3；

18、每个ra独立地为c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；

19、每个rb独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；以及

20、每个rc和rd独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；

21、或者rc和rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代的杂环烷基。

22、本文还公开了一种药物组合物，该药物组合物包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。

23、本文还公开了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠道癌或肺癌。

24、本文还公开了一种治疗有需要的受试者的包含brca1和/或brca2突变的癌症的方法，该方法包括施用根据权利要求1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。在一些实施方案中，该癌症是膀胱癌、脑癌和cns癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、白血病、肺癌、黑素瘤、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌或子宫癌。

25、以引用方式并入

26、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明以引用方式并入一般。