BCL6蛋白水解的调节剂和其相关使用方法与流程

本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和e3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关使用方法。所述双官能化合物可用作靶向泛素化，如b细胞淋巴瘤6蛋白(bcl6)的调节剂，所述调节剂被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。

背景技术：

1、大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于蛋白-蛋白相互作用的所涉及接触表面大且沟槽浅或界面平坦，所以蛋白-蛋白相互作用众所周知地难以使用小分子进行靶向。e3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶标。e3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子e3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向e3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。

2、小脑蛋白(cereblon)是在人体中由crbn基因编码的蛋白质。crbn直系同源物从植物到人类都是高度保守的，这强调了其生理重要性。小脑蛋白与受损的dna结合蛋白1(ddb1)、cullin-4a(cul4a)和cullin 1的调节剂(roc1)形成e3泛素连接酶复合物。这种复合物使许多其它蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子8(fgf8)和成纤维细胞生长因子10(fgf10)的水平增加。fgf8依次又调节许多发育过程，例如肢体和听泡形成。最终结果是，此泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在小脑蛋白的情况下，ddb1与ddb2形成充当dna损伤结合蛋白的复合物。

3、双官能化合物(诸如美国专利申请公布2015-0291562和2014-0356322(以引用方式并入本文)中描述的那些)用于将内源蛋白质募集到e3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公布提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(protac)化合物，其适用作多种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其它蛋白质在靶向泛素化之后被双官能化合物降解和/或以其它方式抑制。

4、本领域持续需要有效治疗与(i)异常bcl 6表达和/或活性和/或(ii)b细胞淋巴瘤6蛋白(bcl6)的过表达或聚集相关的疾病。然而，非特异性效果以及不能靶向和调节bcl6仍然是开发有效治疗的障碍。因此，靶向bcl6并利用或增强e3泛素连接酶(例如，小脑蛋白(cereblon))底物特异性的小分子治疗剂将非常有用。

技术实现思路

1、本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到e3泛素连接酶上以进行降解。具体而言，本公开提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物，所述双官能或蛋白水解靶向嵌合化合物适合用作多种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多种多肽和其它蛋白质然后被如本文所述的双官能化合物降解和/或抑制。本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。此外，本说明书提供了使用有效量的如本文所描述的化合物用于治疗或改善如癌症等疾病状况的方法，所述癌症例如，淋巴瘤、b细胞非霍奇金淋巴瘤、大b细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、b细胞白血病、b细胞急性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、非小细胞肺癌。

2、因此，一方面，本公开提供了双官能化合物，所述双官能化合物包括e3泛素连接酶结合部分(即，e3泛素连接酶或“ulm”基团的配体)和与靶蛋白(即，靶向配体或“ptm”基团的蛋白质/多肽)结合的部分，使得所述靶蛋白/多肽位于所述泛素连接酶附近以实现所述蛋白质的降解(和抑制)。在优选的实施例中，ulm(泛素化连接酶调节剂)可以是小脑蛋白e3泛素连接酶结合部分(clm)。例如，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：

3、

4、如本文所展示的ptm和ulm部分(例如，clm)的相应位置以及其数目仅以举例的方式提供，并且不旨在以任何方式限制所述化合物。如本领域技术人员将理解的，可以合成如本文所描述的双官能化合物使得相应官能部分的数目和位置可以根据需要变化。

5、在某些实施例中，所述双官能化合物进一步包括化学接头(“l”)。在本实例中，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：

6、

7、其中ptm是蛋白质/多肽靶向部分，l是接头，例如将ptm与ulm偶联的键或化学基团，并且ulm是小脑蛋白e3泛素连接酶结合部分(clm)。

8、例如，可以将所述双官能化合物的结构描绘为：

9、

10、其中：ptm是蛋白质/多肽靶向部分；“l”是将ptm与clm偶联的接头(例如键或化学接头基团)；并且clm是与小脑蛋白结合的小脑蛋白e3泛素连接酶结合部分。

11、在某些实施例中，如本文所述的化合物包括多个独立选择的ulm、多个ptm、多个化学接头或其组合。

12、在实施例中，clm包括衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。在一个具体实施例中，化学基团是邻苯二甲酰亚胺基团或其类似物或衍生物。在某一实施例中，clm是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排物或其衍生物。其它设想的clm在美国专利申请公布no.2015/0291562中有所描述，该申请公布全文并入本文。

13、在某些实施例中，“l”是键。在另外的实施例中，接头“l”是具有1至20范围内的线性非氢原子数的接头。接头“l”可包含但不限于官能团，例如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可包含芳族、杂芳族、环状、双环和三环部分。卤素如cl、f、br和i的取代可包含在接头中。在氟取代的情况下，可包含单个或多个氟。

14、在某些实施例中，clm是哌啶-2,6-二酮的衍生物，其中哌啶-2,6-二酮可以在3-位被取代，并且3-取代可以是具有c-n键或c-c键连接的双环杂芳香族。clm的实例可以是但不限于泊马度胺、来那度胺和沙利度胺以及它们的衍生物。

15、在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解和/或抑制，并且可以用于治疗或改善通过降解/抑制的蛋白质调节的疾病状态或状况。在某些实施例中，如本文所述的治疗组合物可用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症。在又一方面，本公开提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施例中，所述方法包括施用如本文所描述的双官能化合物，所述双官能化合物包括ptm和clm，优选地通过接头部分连接，本文以其它方式描述的，其中所述clm通过接头与所述ptm偶联以靶向与ptm结合以进行降解的蛋白质。类似地，所述ptm可以通过接头与clm偶联，以靶向蛋白质或多肽进行降解。当靶蛋白被置于e3泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白的作用的降解/抑制和蛋白质水平的控制。通过本公开提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，其通过降低患者细胞中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。

16、在另一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，例如人类)的疾病、病症或其症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包含有效量(例如治疗有效量)的本文所述化合物或其盐形式，和药学上可接受的载体，其中所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。

17、另一方面，本说明书提供了用于使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注的蛋白质降解的影响的方法。

18、前述一般实用领域仅为了举例而给出，并且不希望对本公开的范围和所附权利要求书构成限制。根据本发明的权利要求、说明书和实例，本领域的普通技术人员将理解与本公开的组合物、方法和工艺相关的另外的目的和优点。例如，本公开的各个方面和实施例可以众多组合利用，所有这些组合都由本说明书明确地加以考虑。这些另外的方面和实施例明确地包含在本公开的范围内。本文用于阐明本公开的背景并且在特定情况下提供关于实践的另外细节的出版物和其它材料以引用方式并入。