三唑基丙烯酰胺的杂芳基衍生物和结晶形式的合成方法与流程

背景技术：

1、某些三唑基丙烯酰胺、尤其是苯基三唑基丙烯酰胺，可用作选择性核输出抑制剂(sine)，特别是用作抗癌药物。这样的苯基三唑基丙烯酰胺通过与输出蛋白1(xpo1或crm1)结合发挥作用，从而阻断几种参与癌细胞生长的蛋白质从细胞核到细胞质的转运，最终阻止细胞周期并导致细胞凋亡。用于制造这些sine的合成方法是多步骤方案，需要严格控制条件以确保可接受的产率和立体选择性。需要稳健、高产率的合成方法以在工业规模上生产这样的sine。

2、除了需要高产率的合成方法之外，还需要sine化合物的结晶形式，因为这样的形式在药物组合物的配制中可能很重要。

技术实现思路

1、本发明涉及由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式i和ii、包含结晶形式i和ii的组合物、包括施用结晶形式i或结晶形式ii或者包含结晶形式i或结晶形式ii的组合物以治疗crm-1相关的疾病或障碍的治疗方法、以及制备由结构式(vii)表示的化合物和该化合物的结晶形式(例如结晶形式i和ii)的方法。

2、在示例实施例中，本发明是制备由结构式(vii)表示的化合物的方法，

3、

4、该方法包括：使由结构式(ii)表示的化合物，

5、

6、与由结构式(iii)表示的化合物，

7、

8、在第一溶剂中，在pd催化剂和一种或多种无机碱的存在下，在适合制备由结构式(vii)表示的化合物的条件下进行反应，其中：每个r是氢、c1-c4烷基，或两个基团r与它们所附接的氧原子一起形成5-7元环状缩醛部分，从而获得该由结构式(vii)表示的化合物。

9、在另一示例实施例中，本发明是由结构式(v)表示的化合物

10、

11、或其盐。

12、在另一示例实施例中，本发明是由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式i：

13、

14、其中该结晶形式是形式i，其特征在于在2θ角4.6°、22.8°、23.2°、和24.4°处的x射线粉末衍射峰。

15、在又一示例实施例中，本发明是由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式ii：

16、

17、其中该结晶形式是形式ii，其特征在于在2θ角9.9°、19.2°、22.4°、和24.4°处的x射线粉末衍射峰。

18、在另一实施例中，本发明涉及药物组合物，其包含由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式(例如结晶形式i或结晶形式ii)和药学上可接受的载剂。

19、在另一实施例中，本发明涉及用于治疗或预防crm1相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的如本文所描述的由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式(例如结晶形式i或结晶形式ii)。

20、在另一实施例中，本发明涉及如本文所描述的结晶形式i或结晶形式ii用于在有需要的受试者中治疗如本文所描述的crm-1相关的疾病或障碍的用途。

21、在又一实施例中，本发明涉及如本文所描述的结晶形式1或结晶形式ii在制造用于在有需要的受试者中治疗如本文所描述的crm-1相关的疾病或障碍的药物中的用途。

技术特征：

1.一种由以下结构式(vii)表示的化合物的结晶形式：

2.如权利要求1所述的结晶形式，其中该结晶形式是在选自4.6°、20.0°、22.8°、23.2°、和24.4°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰。

3.如权利要求1或2所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自4.6°、19.0°、20.0°、22.8°、23.2°、23.7°、24.4°、和27.9°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。

4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于x射线粉末衍射图基本上与图20中所描绘的一致。

5.如权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于dsc热分析图在约226℃具有吸热事件。

6.如权利要求1-5中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于dsc热分析图基本上与图21中所描绘的一致。

7.一种由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式：

8.如权利要求7所述的结晶形式，其中该结晶形式是在选自9.9°、19.2°、22.4°、23.5°、和24.4°的2θ角处的至少四个x射线粉末衍射峰。

9.如权利要求7或8所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于在选自9.9°、19.2°、21.3°、21.9°、22.4°、23.5°、24.4°、和29.2°的2θ角处的至少五个x射线粉末衍射峰。

10.如权利要求7-9中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于x射线粉末衍射图基本上与图24中所描绘的一致。

11.如权利要求7-10中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于dsc热分析图在约112℃和约225℃具有两个吸热事件。

12.如权利要求7-11中任一项所述的结晶形式，其中该结晶形式的特征在于dsc热分析图基本上与图25中所描绘的一致。

13.如权利要求7-12中任一项所述的结晶形式，其中该具有结构式(vii)的化合物为溶剂化物的形式。

14.如权利要求4-13所述的结晶形式，其中该形式是甲醇溶剂化物。

15.一种制备由结构式(vii)表示的化合物的方法，

16.如权利要求15所述的方法，其中该一种或多种无机碱选自季铵、钠、钾、或碳酸铯、碳酸氢盐、乙酸盐或氢氧化物。

17.如权利要求15或16中任一项所述的方法，其中该pd催化剂选自氯{[4-(n,n-二甲基氨基)苯基]二-叔丁基膦基}(2’-氨基-1,1’-联苯基-2-基)钯(ii)或氯(巴豆基)[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(ii)。

18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中该由结构式(iii)表示的化合物是由结构式(iiib)表示的化合物：

19.如权利要求15-18中任一项所述的方法，其中该无机碱是cs2co3或csoh。

20.如权利要求15-19中任一项所述的方法，其中该无机碱是cs2co3。

21.如权利要求15-20中任一项所述的方法，其中该pd催化剂是氯{[4-(n,n-二甲基氨基)苯基]二-叔丁基膦基}(2’-氨基-1,1’-联苯基-2-基)钯(ii)。

22.如权利要求15-21中任一项所述的方法，其中该第一溶剂是醚溶剂、c1-c4醇、或其组合。

23.如权利要求15-22中任一项所述的方法，其中该第一溶剂是mtbe、cpme、thf、二噁烷、methf、甲醇，单独或与水或乙醇组合。

24.如权利要求15-23中任一项所述的方法，其中pd催化剂负载量为0.5％至mol％至10mol％。

25.如权利要求15-24中任一项所述的方法，其中相对于该由结构式(ii)表示的化合物，该无机碱的量为0.5至2摩尔当量的碱。

26.如权利要求15-25中任一项所述的方法，其中这些适合制备该由结构式(vii)表示的化合物的条件包括：

27.如权利要求15-26中任一项所述的方法，该方法进一步包括制备该由结构式(ii)表示的化合物的步骤，

28.如权利要求15-27中任一项所述的方法，其中该有机碱是三乙胺或二异丙基乙胺(dipea)。

29.如权利要求15-28中任一项所述的方法，其中该第二溶剂包含乙腈(acn)。

30.如权利要求15-29中任一项所述的方法，其中该第二溶剂是80％acn/20％水。

31.如权利要求15-30中任一项所述的方法，该方法进一步包括制备该由结构式(iv)表示的化合物的步骤，

32.如权利要求31中任一项所述的方法，其中该第三溶剂包含水，并且该溴化物盐是溴化钠。

33.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中相对于该由结构式(iv)表示的化合物，该第二溶剂包含约11份的acn和约4份的h2o，该有机碱是dipea，并且其中这些适合制备该由结构式(ii)表示的化合物的条件包括：

34.如权利要求15-33中任一项所述的方法，其中该第三溶剂是乙酸。

35.如权利要求15-34中任一项所述的方法，其中使该由结构式(v)表示的化合物与br2在20℃至30℃的温度进行反应，时间持续12小时至16小时。

36.如权利要求15-35中任一项所述的方法，该方法进一步包括制备由结构式(v)表示的化合物的步骤，

37.如权利要求15-36中任一项所述的方法，其中该酰胺化剂是氢氧化铵，该叔胺有机碱是n-甲基吗啉(nmm)，并且该氯甲酸酯是由以下结构式表示的氯甲酸异丁基酯

38.如权利要求15-37中任一项所述的方法，其中该第四溶剂是四氢呋喃(thf)或2-甲基四氢呋喃(methf)。

39.如权利要求15-38中任一项所述的方法，其中该第四溶剂是methf，并且其中将该由结构式(vi)表示的化合物酰胺化是在0℃至5℃的温度进行的且持续时间为3小时至4小时。

40.一种由结构式(v)表示的化合物

41.一种制备由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式i的方法

42.一种在有需要的受试者中治疗crm1相关的疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的由结构式vii表示的化合物的结晶形式i。

43.一种药物组合物，其包含由结构式(vii)表示的化合物的结晶形式i和药学上可接受的载剂。

技术总结
本发明涉及制备由结构式(VII)表示的化合物的方法，该方法包括使由结构式(II)表示的化合物与由结构式(III)表示的化合物在溶剂中，在Pd催化剂和一种或多种无机碱的存在下，在适合制备由结构式(VII)表示的化合物的条件下进行反应：结构式(VII)、(II)、和(III)中的变量的值和示例值在本文中定义。本发明还涉及由结构式(VII)表示的化合物的结晶形式I和II、结晶形式在治疗与CRM1相关的疾病或障碍中的用途、以及制备结晶形式的方法。

技术研发人员：E·巴罗格鲁,B·C·奥斯塔德,D·G·罗伊,A·勒杜克,S·E·戈特施林,E·赫克
受保护的技术使用者：卡尔约药物治疗公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17