作为KRASG12D抑制剂的取代的稠合吖嗪的制作方法

背景技术：

1、mapk/erk信号传导途径将细胞外刺激传递至细胞核，从而调节多种细胞应答，包括细胞增殖、分化和凋亡。kras蛋白是mapk/erk信号传导途径的引发剂，并且充当负责诱导细胞分裂的开关。在其非活性状态下，kras结合鸟苷二磷酸(gdp)，有效地发送负信号以抑制细胞分裂。响应于细胞外信号，kras被变构激活，允许gdp的核苷酸交换为鸟苷三磷酸(gtp)。在其gtp结合的活性状态下，kras募集并激活生长因子诱导的信号传导以及其他细胞信号传导受体的增殖所必需的蛋白质。由kras-gtp募集的蛋白质的示例是c-raf和pi3激酶。作为gtp酶，kras将结合的gtp转化回gdp，从而使其自身返回到非活性状态，并再次传播信号以抑制细胞分裂。功能突变的kras增益显示gtp结合程度增加，并且将gtp转化为gdp的能力降低。结果是增加的mapk/erk信号，其促进癌细胞生长。kras在密码子12处的错义突变是最常见的突变，并且显著降低gtp酶活性。

2、致癌的kras突变已经在大约30％的人类癌症中被鉴定，并且已经被证明激活多个下游信号传导途径。尽管kras突变流行，但其一直是困难的治疗靶点。(cox,a.d.druggingthe undruggable ras:mission possible？nat.rev.drug disc.2014,13,828-851；pylayeva-gupta,y等人，ras oncogenes:weaving a tumorigenic web.nat.rev.cancer2011,11,761-774)。

3、迄今为止，工作已集中于kras g12c突变体抑制剂(例如，wo2019/099524、wo2020/081282、wo2020/101736和wo2020/146613公开了kras g12c抑制剂)，而wo2021/041671公开了kras g12d的小分子抑制剂并且wo2017/011920公开了kras g12c、g12d和g12v的小分子抑制剂。

4、仍然需要提供替代的小分子kras抑制剂。特别地，需要提供可用于治疗癌症的更有效的、可口服递送的kras抑制剂。更具体地，需要提供特异性抑制kras gtp活性的小分子抑制剂。还需要提供在相同或降低的kras抑制活性下表现出更大功效的小分子kras抑制剂。此外，期望提供表现出更好的药代动力学/药效学特性的kras抑制剂。另外，需要提供更有效的kras抑制剂，其表现出增加的功效与降低或最小化的不利或不期望的作用。本发明通过提供新型kras抑制剂来解决这些需求中的一种或多种需求。

技术实现思路

1、本文提供了式i的化合物：

2、

3、其药学上可接受的盐以及其药物组合物。在式i中，

4、x为-o-或-s-；

5、y为-c(cn)-或-n-；

6、z为-c(h)-或-n-；

7、r1为h、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或n-连接哌嗪，其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或n-连接哌嗪任选地被c1-4烷基或c1-4杂烷基取代，其中c1-4烷基、c1-4杂烷基任选地被卤素或氧代取代，其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或n-连接哌嗪任选地被c1-4烷基或c1-4杂烷基桥接，并且其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或n-连接哌嗪任选地与c1-4烷基或c1-4杂烷基稠合以形成双环；

8、r2为h、-o-ch2-r7或-o-ch(ch3)-r7，其中r7为氮杂环丁烷、吡咯烷或四氢呋喃，其中氮杂环丁烷、吡咯烷或四氢呋喃任选地被一个或多个卤素、羟基、c1-4烷基或c1-4烯基取代，其中c1-4烷基任选地被一个或多个卤素或羟基取代，其中氮杂环丁烷、吡咯烷或四氢呋喃任选地与c1-4烷基稠合以形成双环，并且其中如果r2为h，则r1不是h；

9、r3和r5各自独立地为h、卤素、-c0-3烷基-环丙基、任选地被r8取代1-3次的-c1-6烷基、或任选地被r8取代1-3次的-o-c1-6烷基；

10、r4a、r4b和r4c各自独立地为h、卤素或任选地被r8取代1-3次的-c1-6烷基；

11、r6为h、-ch2oh、-ch2-o-ch3；并且

12、r8在每次出现时独立地为卤素、氧代、羟基、-c1-4烷基或-o-c1-4烷基。

13、使用式i的化合物、其药学上可接受的盐以及其药物组合物治疗癌症，特别是治疗肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结肠直肠癌的方法。该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。

14、本文还提供了式i的化合物及其药学上可接受的盐，其用于疗法中。本文进一步提供式i的化合物及其药学上可接受的盐，用于治疗癌症，特别是治疗肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结肠直肠癌。式i的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症，特别是治疗肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结肠直肠癌的药物中的用途。

技术特征：

1.一种具有下式的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为-s-。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y为-c(cn)-。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为-n-。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为h。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或n-连接哌嗪。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为n-连接哌嗪。

8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为

9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为-o-ch2-r7或-o-ch(ch3)-r7。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为-o-ch2-r7。

12.根据权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7为吡咯烷。

13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为：

14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为：

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中r3和r5各自独立地为卤素、-c0-3烷基-环丙基、任选地被r8取代1-3次的-c1-6烷基、或任选地被r8取代1-3次的-o-c1-6烷基。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为f。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4c为f或-ch3。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为cl。

19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x为s，

20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

21.根据权利要求20所述的化合物，其为：

22.一种药物组合物，包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。

23.一种治疗癌症患者的方法，包括向对其有需要的患者施用有效量的根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结肠直肠癌。

24.一种治疗癌症患者的方法，包括向对其有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结肠直肠癌。

25.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌，并且其中一个或多个细胞表达kras g12d突变体蛋白。

26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌，并且其中一个或多个细胞表达kras g12d突变体蛋白。

27.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌，并且其中一个或多个细胞表达kras g12d突变体蛋白。

28.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述患者患有癌症，所述癌症在施用所述化合物或其药学上可接受的盐之前被确定为具有表达所述kras g12d突变体蛋白的一个或多个细胞。

29.一种治疗患有具有kras g12d突变的癌症的患者的方法，包括向对其有需要的患者施用有效量的根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

30.根据权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述患者还被施用有效量的pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、cd4/cdk6抑制剂、egfr抑制剂、erk抑制剂、aurora a抑制剂、shp2抑制剂、铂剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐中的一者或多者。

31.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。

32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。

33.用于根据权利要求32所述的用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述癌症选自肺癌、胰腺癌、宫颈癌、食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌和结肠直肠癌。

34.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其与pd-1或pd-l1抑制剂、cd4/cdk6抑制剂、egfr抑制剂、erk抑制剂、aurora a抑制剂、shp2抑制剂、铂剂和培美曲塞或其药学上可接受的盐中的一者或多者同时、分开或顺序组合用于治疗癌症。

技术总结
本发明提供下式的化合物，其药学上可接受的盐以及使用这些化合物及其药学上可接受的盐治疗癌症患者的方法，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、X、Y和Z如本文所述。

技术研发人员：D·A·鲍尔达,J·R·克莱顿,J·B·弗朗西斯科维奇,K·W·弗内斯,D·L·格纳特,J·R·亨利,R·D·约翰斯顿,S·B·琼斯,J·E·拉马尔,A·M·莱文森,C·T·姆博法纳,M·J·罗德里格斯,A·鲁比奥,斯翀,G·赵,M·S·兹-易卜拉欣
受保护的技术使用者：伊莱利利公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/6