方法与流程

本发明涉及交叉偶联方法。更具体地，本发明涉及用于形成sp2-sp3碳-碳键的交叉偶联方法。

背景技术：

1、形成sp2-sp3碳键的交叉偶联方法在有机化合物诸如天然产物和活性药物成分的合成中是重要的。

2、形成sp2-sp3碳-碳键是具有挑战性的，并且通常需要使用苛刻的条件并且可能需要使用有毒试剂和/或高催化剂负载量。活性药物成分必须具有最高的纯度。必须除去任何副产物、未反应的起始材料或催化剂(诸如重金属催化剂)。因此，采用苛刻条件的反应可能不适用于在活性药物成分的形成中使用，或者可能需要昂贵并且耗时的纯化步骤。

3、7-氮杂吲哚及其衍生物是在许多活性药物成分中作为药效团发现的重要有机亚基。因此，使7-氮杂吲哚官能化的反应在制药领域中是非常令人感兴趣的。

4、eur.j.org.chem.2019,8,1801-1807描述了通过使(杂)苄醇与(杂)芳基硼酸反应来形成sp2-sp3碳-碳键。该反应在so2f2、三乙胺和至多5mol％的高负载量的钯催化剂的存在下进行。

5、acs catal.2017,7,2,1108–1112描述了使用氟化砜衍生物的suzuki-miyaura交叉偶联反应。

6、j.org.chem.2014,79,12,5921–5928描述了在氯甲基(杂)芳烃和(杂)芳基硼化合物之间的偶联反应中使用特定的钯-配位体催化剂以形成sp2-sp3键。

7、仍然需要更安全、更环境友好的生成sp2-sp3键的方法，特别是用于在活性药物成分的制备中使用的方法。

技术实现思路

1、在第一方面中，本发明提供用于形成sp2-sp3碳-碳键的方法，该方法包括：

2、提供式i的化合物

3、

4、其中x是取代或未取代的芳族基团；

5、z是包括sp3-杂化碳原子c*并且具有式-c*(h)(r3)-的有机基团，其中r3是h、oh、取代或未取代的烷基基团、取代或未取代的烯基基团或取代或未取代的芳族基团；并且

6、r是取代或未取代的c1-20直链或c3-20支链烷基基团；以及

7、使式i的化合物与式ii的化合物

8、y-b(or1)(or2)

9、ii，

10、其中y是取代或未取代的芳族基团，并且

11、r1和r2独立地是h或包含1-20个碳原子的取代或未取代的有机基团；或者r1和r2连同它们所附接的原子一起形成环；

12、在催化剂、水和第一碱以及任选的路易斯酸的存在下反应，以得到式iii的化合物：

13、

14、其中x、z和y如上文所定义；并且

15、其中：

16、在式ii的化合物中，硼原子在y中的sp2-杂化碳原子处与y键合；以及

17、在式iii的化合物中，z的sp3-杂化碳原子c*在y中的所述sp2-杂化碳原子处与y键合。

18、已经令人惊奇地发现，本发明的方法允许芳族基团与另一芳族基团经由sp3-杂化碳桥的有效交叉偶联。该方法在温和条件下以良好产率进行，并且不需要使用侵蚀性化学试剂。已知此类偶联将难以实现，特别是在制药行业中可接受的催化剂负载量下。

19、在本发明的第二方面中，提供了用于提供式i的化合物的方法，方式是使式iv的化合物

20、

21、其中x和z如上文所定义；并且

22、q是羟基或-om，其中m是金属；

23、与式ro(co)or的碳酸二烷基酯在第二碱的存在下反应，其中每个r是取代或未取代的c1-20直链或c3-20支链烷基基团。

24、一般来讲，使用式iv的化合物以制备式i的化合物具有使用无毒、环境友好的试剂(即碳酸二烷基酯)的优势，该试剂与式iv的化合物反应得到式i的化合物。此外，式iv的化合物可以比式i的化合物更容易地购得，例如式iv的化合物可以更容易地购自商业供应商。

25、在本发明的第三方面中，提供了本发明的原位方法。在本发明的第三方面的原位方法中，在式ii的化合物、催化剂、水和第一碱的存在下原位提供了式i的化合物，方式是使式iv的化合物

26、

27、其中x和z如上文所定义；以及

28、q是羟基或-om，其中m是金属；

29、与式ro(co)or的碳酸二烷基酯反应，其中每个r是取代或未取代的c1-20直链或c3-20支链烷基基团。

30、有利地，本发明的第三方面的原位方法意指不必如此向本发明的反应提供式i的化合物。相反，由式iv的化合物原位形成式i的化合物。式iv的化合物可以比式i的化合物更容易地购得，例如式iv的化合物可以更容易从商业供应商购得。一般来讲，使用式iv的化合物以制备式i的化合物具有使用无毒、环境友好的试剂(碳酸二烷基酯)的优势，碳酸二烷基酯与式iv的化合物反应得到式i的化合物。已经令人惊奇地发现，当从式iv的化合物原位提供式i的化合物时，不形成或形成极少的副产物。

31、定义

32、部分或取代基的附接点由“-”表示。例如，-oh通过氧原子附接。

33、“烯基”是指包括至少一个碳-碳双键的直链或支链不饱和烃基团。烯基基团可以被其他有机基团取代，诸如下文所定义的烷基基团。包括烯基基团的化合物的典型示例包括但不限于丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、3,3-二甲基丁-1-烯基等。

34、“烷基”是指直链或支链的饱和烃基团。在某些实施方案中，烷基基团可具有1-20个碳原子，在某些实施方案中可具有1-15个碳原子，在某些实施方案中可具有1-8个碳原子。烷基基团可以为未取代的。另选地，烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则烷基基团可在任何合适的碳原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。典型的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

35、“芳基”是指芳族碳环基团。芳基基团可具有单环或多个稠环。在某些实施方案中，芳基基团可具有6-20个碳原子，在某些实施方案中可具有6-15个碳原子，在某些实施方案中可具有6-12个碳原子。芳基基团可以为未取代的。另选地，芳基基团可为取代的。除非另外指明，否则芳基基团可在任何合适的碳原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。

36、“偶联”是指其中两个分子或分子的部分接合在一起的化学反应(牛津化学词典，第六版，2008年)。

37、“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如，氮、氧、磷和/或硫原子)取代的芳族碳环基团。杂芳基基团可以为未取代的。另选地，杂芳基基团可为取代的。除非另外指明，否则杂芳基基团可在任何合适的原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。杂芳基基团的示例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基等。

38、“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被取代基(例如1、2、3、4、5个或更多个)取代的基团，该取代基可以相同或不同。取代基的示例包括但不限于-卤代基、-c(卤代基)3、-ra、＝o、＝s、-o-ra、-s-ra、-nrarb、-cn、-no2、-c(o)-ra、-coora、-c(s)-ra、-c(s)ora、-s(o)2oh、-s(o)2-ra、

39、-s(o)2nrarb、-o-s(o)-ra和-conrarb，诸如-卤代基、-c(卤代基)3(例如-cf3)、-ra、-o-ra、-nrarb、-cn或-no2。ra和rb独立地选自由h、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基组成的组，或者ra和rb连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基基团。ra和rb可以是未取代的或进一步取代的，如本文所定义的。

40、“芳基烷基”是指式芳基-烷基-的任选取代的基团，其中芳基和烷基如上所定义。

41、“碳酸二烷基酯”是指通式ro(co)or的化合物，其中每个r是取代或未取代的c1-20直链或c3-20支链烷基基团。因此，r基团可以相同或不同。r基团独立地是如上文所定义的烷基基团。碳酸二烷基酯的示例包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二异丙酯、碳酸二叔丁酯、碳酸甲乙酯和碳酸甲基异丙酯。“碳酸二烷基酯”不是指环状碳酸酯诸如碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯。

42、“卤素”、“卤代基”或“卤代”是指–f、–cl、–br和–i。

43、“杂烷基”指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如氮、氧、磷和/或硫原子)取代的直链或支链饱和烃基团。杂烷基基团可以为未取代的。另选地，杂烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则杂烷基基团可在任何合适的原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。杂烷基基团的示例包括但不限于醚、硫醚、伯胺、仲胺、叔胺等。

44、“杂环烷基”是指其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如，氮、氧、磷和/或硫原子)取代的饱和环状烃基团。杂环烷基基团可以为未取代的。另选地，杂环烷基基团可为取代的。除非另外指明，否则杂环烷基基团可在任何合适的原子处附接，并且如果被取代，则可在任何合适的原子处被取代。杂环烷基基团的示例包括但不限于环氧化物、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫杂丙环基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、硫代吗啉基等。

45、“dippf”是指化合物1,1'-双(二-异丙基膦)二茂铁。

46、“ruphos”是指化合物2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯。

47、“b2pin2”是指化合物4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧硼杂环戊烷，也称为双(频那醇合)二硼。

48、“bpin”是指4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼，也称为(频哪醇合)硼。

49、“hbpin”是指频那醇硼烷。

50、“bcat”是指(儿茶酚)硼。

51、“hbcat”是指儿茶酚硼烷。

52、sp2或sp2-杂化是指s原子轨道和两个p原子轨道的混合以生成具有s和p特征二者的杂化轨道。例如，苯环中的碳原子都被认为是sp2杂化碳原子。

53、sp3或sp3-杂化是指s原子轨道和三个p原子轨道的混合以生成具有s和p特征二者的杂化轨道。例如，烷基基团例如乙烷中的碳原子被认为是sp3杂化碳原子。

54、“boc”是指有机基团叔丁氧基羰基(tert-butyloxycarbonyl)，也称为叔丁氧基羰基(tert-butoxycarbonyl)。