本发明涉及一种黄嘌呤氧化酶抑制剂的制备方法。更具体地，本发明涉及一种通过使用酯水解反应和重结晶方法制备以下式2化合物的方法：[式2]其中，r1是氢、卤素、c1-c7烷基、c1-c7烷氧基-c1-c7烷基或苯基；r2是氢；未被取代或者被选自卤素、c3-c7环烷基和o-r6的一个或多个取代基取代的c1-c7烷基；c3-c7环烷基；或其中r6是c1-c4烷基，w是o或s，r7是氢或c1-c4烷基，并且n是0至3的整数；并且r3是氢、卤素或c1-c7烷基。
背景技术：
1、已知黄嘌呤氧化酶是一种将次黄嘌呤转化为黄嘌呤并将如此形成的黄嘌呤进一步转化为尿酸的酶。虽然大多数哺乳动物都有尿酸酶，但人类和黑猩猩没有，因此尿酸被认为是嘌呤代谢的最终产物(s.p.bruce,ann.pharm.,2006,40,2187-2194)。血液尿酸浓度持续升高会引起多种疾病，代表性地包括痛风。
2、如上所述，痛风是由体内尿酸水平升高引起，表明积聚在软骨、韧带和周围组织中的尿酸晶体引起严重的炎症和疼痛的疾患。痛风是一种炎症性关节疾病，在过去的40年中，其发病率稳步上升(n.l.edwards,arthritis&rheumatism,2008,58,2587-2590)。
3、因此，已经进行了各种研究以开发新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，韩国专利申请公开号10-2011-0037883公开了一种以下化学式的新型化合物，该化合物是有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂：
4、
5、在制备具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的酯水解物的常规工艺步骤中，反应过程中使用了过量的naoh。结果导致吲哚c3位上的氰基基团被水解，并且存在生成了过量酰胺杂质的问题。在结晶过程中，不容易除去生成的杂质，因使用浓hcl生成了过多烟雾，并且存在因强热生成而难以满足温控验收标准的问题。此外，纯化工艺存在的问题在于纯化在除去杂质方面不是非常有效，并且不容易将干燥过程中剩余的thf溶剂去除到ich指南验收标准的720ppm，并且不适合控制粒子特性。因此，有必要开发一种能显著减少杂质的酯水解方法和一种有效的纯化方法。
6、[现有技术文献]
7、专利文献：韩国专利申请公开号10-2011-0037883
技术实现思路
1、技术问题
2、因此，本发明的技术问题是提供一种制备以下式2化合物的新方法，所述化合物是一种优异的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其中残余的杂质显著减少，thf溶剂被去除到ich指南的允许标准以下，同时可以保证易于配制的粒子性质：
3、[式2]
4、
5、其中r1、r2和r3与本文所定义相同。
6、技术方案
7、为了解决上述技术问题，提供了一种制备以下式2化合物的方法，所述方法包括：
8、通过使用溶解在质子溶剂与四氢呋喃(thf)的混合溶剂中的naoh使式1化合物水解以得到式2化合物的第一步骤；以及
9、通过使用丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂使第一步骤中得到的所述式2化合物结晶的第二步骤：
10、[式1]
11、
12、[式2]
13、
14、其中，
15、r1是氢、卤素、c1-c7烷基、c1-c7烷氧基-c1-c7烷基或苯基；
16、r2是氢；未被取代或者被选自卤素、c3-c7环烷基和o-r6的一个或多个取代基取代的c1-c7烷基；c3-c7环烷基；或其中r6是c1-c4烷基，w是o或s，r7是氢或c1-c4烷基，并且n是0至3的整数；
17、r3是氢、卤素或c1-c7烷基；并且
18、r4是c1-c7烷基或c3-c7环烷基。
19、根据本发明的一个实施方式，r2可以是未取代的c1-c7烷基，但是不限于此。
20、根据本发明的一个实施方式，r2可以是异丙基，但不限于此。
21、根据本发明的一个实施方式，所述质子溶剂可以是选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙酸的一种或多种，但不限于此。
22、根据本发明的一个实施方式，所述质子溶剂可以是甲醇，但不限于此。
23、根据本发明的一个实施方式，所述第一步骤的naoh可以以8n至12n的浓度使用，并且最优选约10n，但不限于此。
24、根据本发明的一个实施方式，所述第一步骤还可以包括使用hcl和乙酸乙酯进行结晶的步骤，但不限于此。
25、根据本发明的一个实施方式，所述hcl可以以2n至12n的浓度使用，并且更优选约6n，但不限于此。
26、根据本发明的一个实施方式，所述第二步骤还可以包括滴加naoh、过滤并向滤液中滴加hcl的步骤，但不限于此。
27、根据本发明的一个实施方式，所述hcl可以在48℃至62℃、更优选48℃至52℃的温度下滴加，但不限于此。
28、根据本发明的一个实施方式，所述hcl可以滴加3小时至5小时，更优选约4小时，但不限于此。
29、有益效果
30、在制备式2化合物时，与常规方法相比，本发明的制备方法可以显著减少残余杂质和显著减少残余溶剂的量。
1.一种制备式2化合物的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的方法，其中r2是未取代的c1-c7烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中r2是异丙基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述质子溶剂是选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙酸的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一步骤的所述naoh以8n至12n的浓度使用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一步骤还包括使用hcl和乙酸乙酯进行结晶的步骤。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述hcl以2n至12n的浓度使用。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二步骤还包括滴加naoh、过滤和向滤液中滴加hcl的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在48℃至62℃的温度下滴加所述hcl。
11.根据权利要求9所述的方法，其中在3小时至5小时内滴加所述hcl。