具有SHP2蛋白降解活性的化合物及其医学用途的制作方法

本公开内容涉及具有shp2蛋白水解活性的化合物的组。特别地，本公开内容涉及具有特定结构并且具有非常优异的降解shp2蛋白的活性的化合物的组。本公开内容还涉及使用这样的化合物治疗与shp2蛋白相关的疾病的有用方法。换言之，本公开内容涉及根据本公开内容的化合物用于治疗或预防shp2蛋白相关疾病的医学用途。

背景技术：

1、含src同源2结构域的磷酸酶(src homology 2domain-containing phosphatase，shp2)是蛋白酪氨酸磷酸酶。shp2中的突变在努南(noonan)综合征和leopard综合征中是普遍的。在儿童髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征、b细胞急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病中也鉴定出了shp2中的激活突变。shp2中的体细胞激活突变与数种类型的实体瘤相关，所述实体瘤包括肺腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、肝细胞癌、前列腺癌和乳腺癌(bentires-alj et al.,cancer.res.2004,64,8816-8820)。

2、已表明，shp2参与癌细胞内的多个信号传导过程，例如ras-erk、jak-stat、pi3k-akt、nf-κb和mtor途径。在ras-erk途径中，shp2在上游充当正调节子以促进ras-raf-mek-erk激酶级联信号传导。因此，shp2抑制抑制了erk的去磷酸化和ras-raf-mek-erk途径的致癌功能，导致癌细胞的细胞生长抑制和凋亡。shp2还参与程序性细胞死亡途径(pd-1/pd-l1)，并通过抑制t细胞活化而促进免疫逃避。总之，shp2是非常有吸引力的癌症治疗靶标。例如，已表明shp2抑制剂shp099选择性阻断shp2磷酸酶活性并抑制体外癌细胞生长和异种移植小鼠模型中的肿瘤生长(chenet al.,nature 2016,535,148-152；garcia fortanetet al.,j.med.chem.2016,59,7773-7782)。

3、已表明变构的shp2抑制剂在kirsten大鼠肉瘤(kras)-突变体人癌症的临床前模型中是有效的。shp2蛋白的消融也可以提供用于抑制shp2活性的替代并且可能甚至更有效的策略。例如，已表明在kras突变体肿瘤的异种移植模型中，通过crispr-cas9使shp2失活诱导了衰老并抑制了肿瘤生长。这些发现提供了这样的证据：从肿瘤细胞中去除shp2蛋白可以是用于人癌症，特别是具有kras突变的癌症的有效治疗策略。

技术实现思路

1、技术问题

2、因此，本发明待解决的一个问题是提供具有含src同源2结构域的磷酸酶(shp2)降解活性的化合物、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物、以及用于治疗或预防shp2相关疾病(优选地，癌症或肿瘤)的医学用途。

3、本发明待解决的另一个问题是提供用于治疗或减轻shp2相关疾病(优选地，癌症或肿瘤)的方法，其特征在于所述方法降解shp2并因此降低shp2活性，并且所述方法包括向需要治疗、改善或预防shp2相关疾病的患者施用根据本发明的化合物。

4、技术方案

5、本发明的化合物

6、为了解决上述问题，本发明的一个实施方案提供了由以下化学式1表示的化合物或其可药用盐。

7、[化学式1]

8、

9、在化学式1中，

10、r1a、r1b、r1c和r1d各自独立地是h或c1-6烷基(优选甲基)，

11、r2是h、c1-6烷基或-nh2，

12、r3是h、c1-6烷基或c1-6羟烷基，

13、r4是h、c1-6烷基、卤素(优选cl)或c1-6卤代烷基，

14、r5是h、c1-6烷基、c1-6炔基、卤素、-cn或杂芳基(优选噻唑)，其中杂芳基中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基(优选甲基)、卤素或c1-3卤代烷基取代，

15、r6是-nhc(o)r7或杂芳基，其中杂芳基中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基、卤素或c1-3卤代烷基取代，

16、r7是c1-6烷基(优选甲基)、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基(优选环丙基)或杂环，其中环烷基和杂环中的一个或更多个氢各自独立且任选地被c1-6烷基、卤素(优选f)或-cn取代，

17、x是ch或n，

18、n1和n2各自独立地是0、1或2，

19、m是0或1，

20、l是以下化学式2，

21、[化学式2]

22、

23、在化学式2中，

24、a1、a2和a3各自独立地是直接键、-o-、-n(r9)--c(o)-、-c(o)n(r9)-或-n(r9)c(o)-，

25、b1和b2各自独立地是直接键、c3-10环烷基、杂环(优选氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂螺[3.5]壬烷、二氮杂双环[3.2.1]辛烷)、芳基或杂芳基(优选吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪)，其中环烷基、杂环、芳基或杂芳基中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基(优选甲基)、卤素、c1-6卤代烷基、-oh、＝o或-co2r9取代，

26、r8和r8’各自独立地是h或c1-6烷基，或者r8和r8’彼此连接以形成c3-10环烷基(优选环丙基)，

27、r9是h或c1-6烷基(优选甲基)，

28、q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是0至10的整数。

29、根据本发明的化合物是‘shp2结合配体-接头-e3连接酶配体’(‘化学式1中位于l左侧的部分-接头(l)-位于l’右侧的部分’)的protac(蛋白水解靶向嵌合体)化合物。本发明人已将多种e3连接酶配体(例如crbn配体、vhl配体和iap配体)引入至本发明化学式1的shp2结合部分。出乎意料的是，在这些配体中，只有由本发明的化学式1表示的vhl配体具有优异的作用。另外，甚至在使用vhl配体的情况下，当接头(化学式1中的l)与vhl配体中的苯基连接时，作用特别优异。尽管本发明是基于该特有且出乎意料的发现，但本发明不限于这些理论机制。

30、本发明人评价了多种取代基。在本公开内容的结构例如化学式1的情况下，特别地，在待之后描述的优选结构的情况下，可以获得在多个方面包括shp2降解活性方面优异的化合物。换言之，本发明提供了具有优异的shp2降解活性、(代谢)稳定性等，以及优异的物理化学特性(clogp值、水溶性、细胞膜渗透性)的新的化合物作为活性成分。

31、本文中使用的术语“取代基”、“自由基”、“基团”、“部分”和“片段”可以互换使用。

32、如果取代基被描述为“任选经取代的”，则该取代基可以是(1)未经取代的或(2)被限定的取代基中的一个或更多个取代。如果可取代的位置是未经取代的，则默认的取代基是氢。

33、除非上下文另有明确说明，否则本文中使用的术语“烷基”意指具有1至10个碳原子的饱和直链或支链非环烃。“低级烷基”意指具有1至4个碳原子的烷基。一些代表性的饱和直链烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基，而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。在本发明的一个优选实施方案中，烷基是甲基。

34、除非上下文另有明确说明，否则本文中使用的术语“炔基”意指具有2至10个碳原子并包含至少一个碳-碳三键的直链或支链非环烃。一些代表性的直链或支链(c2-c10)炔基是-乙炔基，-丙炔基，-1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔基，-2-戊炔基，-3-甲基-1-丁炔基，-4-戊炔基，-1-己炔基，-2-己炔基，-5-己炔基，-1-庚炔基，-2-庚炔基，-6-庚炔基，-1-辛炔基，-2-辛炔基，-7-辛炔基，-1-壬炔基，-2-壬炔基，-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基和-9-癸炔基。这些炔基可以是任选经取代的。

35、如本文所使用的，如果使用术语“c1-6”、“c1-6”或“c1-c6”，其意指碳原子数为1至6。例如，c1-6烷基意指碳数目为1至6的任何整数的烷基。

36、本文中使用的术语“卤素”和“卤代”意指氟、氯、溴或碘。在本发明的一个优选实施方案中，卤素是氯或氟。

37、本文中使用的术语“卤代烷基”意指烷基，其中一个或更多个氢原子被卤素原子取代。例如，卤代烷基包括：

38、-cf3，-chf2，-ch2f，-cbr3，-chbr2，-ch2br，-ccl3，-chcl2，-ch2ci，-ci3，-chi2，-ch2i，-ch2-cf3，-ch2-chf2，-ch2-ch2f，-ch2-cbr3，-ch2-chbr2，-ch2-ch2br，-ch2-ccl3，-ch2-chcl2，-ch2-ch2ci，-ch2-ci3，-ch2-chi2，-ch2-ch2i，等，

39、其中烷基和卤素如上所述。在本发明的一个优选实施方案中，卤代烷基是-cf3。

40、本文中使用的术语“羟烷基”意指被一个或更多个羟基取代的直链或支链c1-10烷基。羟烷基的一些实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基，但不限于此。

41、本文中使用的术语“环烷基”意指具有碳和氢原子并且不具有碳-碳多键的单环或多环饱和环。单环环的一些实例包括但不限于(c3-c7)环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。多环环的一些实例包括但不限于：稠合双环环，例如八氢并环戊二烯和十氢化萘；螺环，例如螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷和螺[5.5]十一烷；以及桥接双环环，例如双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷和双环[2.2.2]辛烷。环烷基可以是未经取代的或任选经取代的。在本发明的一个优选实施方案中，环烷基是环丙基。

42、术语“杂环”或“杂环烷基”意指包含1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至7元单环或7至12元双环、饱和杂环环，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环包括如上限定的杂芳基。一些代表性的杂环包括环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环、氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、乙内酰脲、戊内酰胺、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、吗啉、四氢吡啶和四氢嘧啶。杂环包括双环环，其中杂环的一部分与苯或环戊-1,3-二烯环稠合。杂环可以通过任何杂原子或碳原子连接。另外，杂环包括稠合双环环、螺环和桥接双环环，其中上述多环环的一个或更多个碳原子被氮、氧或硫原子取代。例如，当杂原子是氮时，这些包括但不限于：稠合杂双环环，例如八氢环戊[c]吡咯、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯、十氢异喹啉和十氢-2,6-萘啶；螺环，例如2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺环[3.4]辛烷、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[4.4]壬烷、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷；以及桥接杂双环环，例如2-氮杂双环[2.1.1]己烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷和2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。在本发明的一个优选实施方案中，杂环是选自氮杂环丁烷、二氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、氮杂螺[3.5]壬烷和二氮杂双环[3.2.1]辛烷中的任何一者。

43、本文中使用的术语“芳基”意指包含5至10个环原子的碳环芳族基团。一些代表性实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、芴基、茚基和薁基。碳环芳族基团可以是未经取代的或任选经取代的。

44、本文中使用的术语“杂芳基”意指具有5至10元并且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的芳族杂环环，包括单环和双环环体系二者。一些代表性的杂芳基是呋喃、4h-吡喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噻吩、唑、异唑、噻唑、异噻唑、二唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚、苯并唑、苯并咪唑、苯并噻唑、噌啉、酞嗪、喹唑啉、1h-吖庚因等。在本发明的一个优选实施方案中，杂芳基是噻唑、吡啶或吡嗪。

45、在本说明书中，*或意指与另一部分连接。

46、优选地，在多个方面例如shp2降解活性、(代谢)稳定性、物理化学特性等方面，本发明的一个优选实施方案提供了由化学式1表示的化合物或其可药用盐，其中

47、r1a、r1b、r1c和r1d各自独立地是h或c1-6烷基(优选甲基)，

48、r2是h、c1-6烷基或-nh2，

49、r3是h、c1-6烷基或c1-6羟烷基，

50、r4是h、c1-6烷基或卤素(优选cl)，

51、r5是杂芳基(优选噻唑)，其中杂芳基中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基(优选甲基)或卤素取代，

52、r6是-nhc(o)r7，

53、r7是c1-6烷基(优选甲基)或c3-10环烷基(优选环丙基)，其中环烷基中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基、卤素(优选f)或-cn取代，

54、x是ch或n，

55、n1和n2各自独立地是0或1，

56、m是0或1，

57、l是以下化学式2，

58、[化学式2]

59、

60、在化学式2中，

61、a1、a2和a3各自独立地是直接键、-o-、-n(r9)--c(o)-、-c(o)n(r9)-或-n(r9)c(o)-，

62、b1和b2各自独立地是直接键、杂环(优选氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂螺[3.5]壬烷、二氮杂双环[3.2.1]辛烷)或杂芳基(优选吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪)，其中杂环或杂芳基中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基(优选甲基)、卤素、-oh、＝o或-co2r9取代，

63、r8和r8’各自独立地是h或c1-6烷基，或r8和r8’彼此连接以形成c3-10环烷基(优选环丙基)，

64、r9是h或c1-6烷基(优选甲基)，

65、q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是0至10的整数。

66、更优选地，在多个方面例如shp2降解活性、(代谢)稳定性、物理化学特性等方面，特别是在shp2降解活性方面，本发明的一个更优选实施方案提供了由化学式1表示的化合物或其可药用盐，其中

67、r1a、r1b、r1c和r1d各自独立地是h或c1-6烷基(优选甲基)，

68、r2是h或-nh2，

69、r3是h，

70、r4是h或卤素(优选cl)，

71、r5是噻唑，其中噻唑中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基(优选甲基)取代，

72、r6是-nhc(o)r7，

73、r7是c1-6烷基(优选甲基)或环丙基，其中环丙基中的一个或更多个氢任选地被卤素(优选f)或-cn取代，

74、x是ch，

75、n1和n2各自独立地是0或1，

76、m是0或1，

77、l是以下化学式2，

78、[化学式2]

79、

80、在化学式2中，

81、a1、a2和a3各自独立地是直接键、-o-、-n(r9)--c(o)-、-c(o)n(r9)-或-n(r9)c(o)-，

82、b1和b2各自独立地是直接键、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂螺[3.5]壬烷、二氮杂双环[3.2.1]辛烷、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂螺[3.5]壬烷、二氮杂双环[3.2.1]辛烷、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪中的一个或更多个氢任选地被c1-6烷基(优选甲基)、-oh、＝o或-co2r9取代，

83、b1和b2中的至少一者是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂螺[3.5]壬烷、二氮杂双环[3.2.1]辛烷、吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪，

84、r8和r8’各自独立地是h或c1-6烷基，或者r8和r8’彼此连接以形成c3-10环烷基(优选环丙基)，

85、r9是h或c1-6烷基(优选甲基)，

86、q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是0至10的整数。

87、优选地，在根据本发明的shp2 protac化合物中，接头(l)是以下接头中的任一种。当所述shp2 protac化合物具有以下接头时，shp2降解活性是优异的，并且其更适合于本发明的多种目的。

88、

89、

90、根据本公开内容的化学式1化合物的一些非限制性实例是在下述实施例中制备的化合物。各实施例编号对应于各化合物编号。例如，在实施例10中制备的最终化合物的编号为化合物10。

91、在化合物中，在多个方面例如shp2降解活性、癌细胞系细胞毒性、(代谢)稳定性、物理化学特性等方面，特别地，在shp2降解活性方面，下表1的化合物是特别优选的。

92、[表1]

93、

94、

95、

96、

97、

98、

99、本文中使用的术语“可药用盐”是指由根据本公开内容的活性化合物与相对无毒的酸或碱(取决于那些化合物的特定取代基)制备的盐。当所述化合物具有相对酸性的基团时，可以通过使中性化合物与足够量的所期望的碱和纯的或惰性溶剂接触来获得碱加成盐。合适的可药用碱加成盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、有机氨基、镁盐等。当化合物具有相对碱性的基团时，可以通过使中性化合物与足够量的所期望的酸和纯的或惰性溶剂接触来获得酸加成盐。合适的可药用酸加成盐包括来源于无毒有机酸和无毒无机酸的盐，所述无毒有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、异丁基酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等，并且所述无毒无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸、亚磷酸等。可药用盐还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐或其类似物，并且还包括有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的类似物。本公开内容的一些特定化合物具有碱性和酸性官能团二者，以用于具有碱性或酸性部分(加成)盐的化合物的转化。盐的另一些实例通过本发明所属领域已知的文献是公知的。

100、本文中使用的短语“本发明的化合物”包括化学式1的任何化合物及其包合物、水合物、溶剂合物或多晶型。并且，即使术语“本发明的化合物”没有提及其可药用盐，该术语也包括其盐。在一个实施方案中，本公开内容的化合物包括立体化学纯的化合物，例如基本上不含(例如，大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于97％ee或大于99％ee)其他立体异构体的那些。换言之，如果根据本公开内容的化学式1的化合物或其盐是互变异构体和/或立体异构体(例如，几何异构体和构象异构体)，则这样的单独的异构体及其混合物也包括在本公开内容的范围内。如果本公开内容的化合物或其盐在其结构中具有不对称碳，则它们的活性光学异构体和它们的外消旋混合物也包括在本公开内容的范围内。

101、本文中使用的术语“多晶型”是指本公开内容的化合物或其复合物的固体结晶形式。同一化合物的不同多晶型可以表现出不同的物理、化学和/或光谱特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如，对热或光的稳定性)、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中重要)以及溶出率(其可影响生物利用度)。稳定性的差异可以由以下的变化引起：化学反应性(例如，差异性氧化，使得剂型在包含一种多晶型时比包含另一种多晶型时变色更快)或机械特征(例如，片剂在储存时碎裂，因为动力学上有利的多晶型转化为热力学上更稳定的多晶型)或二者(例如，一种多晶型的片剂在高湿度下更易于破裂)。多晶型的不同物理特性可以影响其加工。例如，由于例如其颗粒的形状或尺寸分布，一种多晶型可以比另一种更有可能形成溶剂合物或者可以比另一种更难以过滤或洗涤而不含杂质。

102、本文中使用的术语“溶剂合物”意指这样的根据本公开内容的化合物或其盐，所述化合物或其盐还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的并且可接受的，以用于以痕量向人施用。

103、本文中使用的术语“水合物”意指这样的根据本公开内容的化合物或其盐，所述化合物或其盐还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。

104、本文中使用的术语“包合物”意指包含其中截留有客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)的晶格形式的化合物或其盐。

105、本文中使用的术语“纯化的”意指当分离时，分离物纯度大于90％，在一个实施方案中纯度大于95％，在另一个实施方案中纯度大于99％，并且在另一个实施方案中纯度大于99.9％。

106、根据本发明的化合物的医学用途和治疗方法

107、本发明还提供了用于在患有或易患疾病或病症的对象中通过向该对象施用治疗有效量的一种或更多种如上所述的化合物来治疗这样的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，治疗是预防性治疗。在另一个实施方案中，治疗是姑息性治疗。在另一个实施方案中，治疗是恢复性治疗。

108、1.疾病或病症

109、用于降解shp2的本发明化合物可用于多种治疗性或预防性用途(例如，癌症)。这些化合物可用于降解shp2以降低shp2活性，并且也可用于治疗shp2相关疾病或阻止这些疾病的恶化。因此，本发明提供了用于在细胞中降解shp2的方法。在该方法中，使细胞与有效量的本发明的化合物接触。在一个实施方案中，所述细胞存在于对象中。本发明的方法包括向需要治疗或预防的对象施用包含治疗或预防有效量的根据本发明化合物的药物组合物。

110、在一个实施方案中，本发明提供了在shp2相关疾病的细胞中降解shp2的方法。例如，本发明可用于在患有shp2相关疾病的对象的细胞中降解shp2，并因此降低shp2活性，所述对象将在之后描述。在本发明的另一个实施方案中，本发明可用于在癌症细胞中降解shp2，所述癌症特别是白血病、淋巴瘤、肺癌、头颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、肉瘤等。

111、在另一个实施方案中，本发明提供了治疗shp2相关疾病的方法，其包括向对象施用治疗有效量的化学式1化合物或其可药用盐。这样的方法包括向需要治疗的对象施用足以降解shp2的本发明化合物的量，即治疗有效量。在这样的方法中，本发明的化合物可以以本文中所述的药物组合物的形式施用于对象。

112、在本发明中，shp2相关疾病是癌症。例如，其可以是国际专利申请公开no.wo2021/236775的表2中描述的癌症中的任一种，但不限于此。wo 2021/236775的表2的公开内容通过引用全部并入本文。在另一个实施方案中，癌症是实体瘤。在另一个实施方案中，癌症是血液学癌症。示例性血液学癌症包括但不限于wo 2021/236775的表3中所列的癌症。wo2021/236775的表3的公开内容通过引用全部并入本文。在另一个实施方案中，血液学癌症是急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(包括b细胞慢性淋巴细胞白血病)或急性髓性白血病。在另一个实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病和混合谱系白血病(mll)的白血病。在另一个实施方案中，癌症是nut-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌，例如小细胞肺癌(sclc)。在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是头颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食管癌。在另一个实施方案中，癌症是胃癌。在另一个实施方案中，癌症是胰腺癌。在另一个实施方案中，癌症是肝癌。在另一个实施方案中，癌症是黑素瘤。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。

113、在另一个实施方案中，根据本发明的癌症选自急性单核细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、混合谱系白血病、淋巴瘤、nut-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、头颈癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胶质瘤、肉瘤、食管鳞状细胞癌和乳头状甲状腺癌。

114、换言之，本发明提供了化学式1化合物或其可药用盐用于治疗或预防上述疾病的医学用途。

115、2.对象

116、根据本发明合适的待治疗对象包括哺乳动物对象。根据本公开内容的哺乳动物包括但不限于人、犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类等，并且涵盖子宫内的哺乳动物。

117、在一个实施方案中，根据本发明合适的待治疗对象是人。

118、3.施用和给药

119、本发明的化合物通常以治疗有效量施用。

120、本文中使用的“有效量”是指本发明化合物的足以减缓shp2相关疾病的进展或使其最小化或者在shp2相关疾病的治疗或管理中提供治疗益处的量。“有效量”还指足以在体外或体内抑制或降低shp2活性的量。

121、本发明的化合物可以通过任何合适的途径、以适于这样的途径的药物组合物的形式，并以对预期治疗有效的剂量来施用。在单剂量或分剂量中，有效剂量通常在约0.001至约100mg/kg体重/天的范围内，优选约0.01至约50mg/kg/天。根据年龄、物种以及所治疗的疾病或病症，低于该范围下限的剂量水平可以是合适的。在其他情况下，可以使用还要更大的剂量而没有有害副作用。更大的剂量也可以分成数个更小剂量，以用于全天施用。

122、本发明化合物的药物组合物

123、在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含化学式1化合物或其可药用盐、以及可药用载体或赋形剂。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗或预防上述shp2相关疾病，优选癌症。

124、术语“可药用”意指适合于用作药物制剂，并且通常认为这样的用途是安全的。该术语还意指其经国家管理机构正式批准用于此用途，或已被列入韩国药典或美国药典。

125、药物组合物、剂型和施用途径

126、为了治疗上述疾病或病症，本文中所述的化合物或其可药用盐可以如下施用：

127、经口施用

128、本发明的化合物可以经口施用(包括通过吞咽)使得化合物进入胃肠道，或直接从口(例如，经颊或舌下施用)吸收到血流中。

129、用于经口施用的合适的组合物包括固体、液体、凝胶或粉末制剂，并且具有剂型例如片剂、锭剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。

130、用于经口施用的组合物可任选地是经肠溶包衣的，并可通过肠溶包衣表现出延迟或持续释放。换言之，根据本发明的用于经口施用的组合物可以是具有立即释放或调节释放模式的制剂。

131、液体制剂可以包括溶液剂、糖浆剂和混悬剂，其可用于软胶囊或硬胶囊。这样的制剂可以包含可药用载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素或油。制剂还可以包含一种或更多种乳化剂和/或助悬剂。

132、在片剂剂型中，存在的药物、活性成分的量可以为剂型的按重量计约0.05％至约95％，更通常地按重量计约2％至约50％。另外，片剂可以包含崩解剂，其占剂型的按重量计约0.5％至约35％，更通常地约2％至约25％。崩解剂的一些实例包括但不限于乳糖、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、麦芽糖糊精或其混合物。

133、用于片剂的合适的润滑剂可以以按重量计约0.1％至约5％的量存在，并且包括但不限于滑石、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。

134、用于片剂的合适的黏合剂包括但不限于明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。用于片剂的合适的稀释剂包括但不限于甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素和淀粉。

135、用于片剂的合适增的溶剂可以以按重量计约0.1％至约3％的量存在，并且包括但不限于聚山梨醇酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、碳酸丙烯酯、二甘醇单乙醚、二甲基异山梨醇、聚乙二醇(天然的或氢化的)蓖麻油、hcortm(nikkol)、油酯、geluciretm、辛酸/辛酸单/二甘油酯、脱水山梨醇脂肪酸酯和solutol hstm。

136、肠胃外施用

137、本公开内容的化合物可以直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外施用的合适手段包括静脉内、肌内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外施用的合适装置包括注射器(包括针和无针注射器)和输注方法。

138、用于肠胃外施用的组合物可以配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放或持续释放。

139、大多数肠胃外制剂是液体组合物，并且液体组合物是包含根据本发明活性成分、盐、缓冲剂、等张剂等的水溶液。

140、肠胃外制剂也可以以脱水形式(例如，通过冻干)或作为无菌非水溶液制备。这些制剂可以与合适的载剂例如无菌水一起使用。溶解增强剂也可以用于制备肠胃外溶液。

141、表面施用

142、本发明的化合物可以表面施用于皮肤或经皮施用。用于这种表面施用的制剂可以包括洗剂、溶液剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、泡沫剂、植入物、贴剂等。用于表面施用制剂的可药用载体可以包括水、醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。表面施用也可以通过电穿孔、离子透入(iontophoresis)、超声透入(phonophoresis)等进行。

143、用于表面施用的组合物可以配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放或持续释放。

144、有益效果

145、本公开内容提供了由于非常好的shp2降解活性而能够表现出多种药理学活性的化合物、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物、其医学用途(尤其是癌症或肿瘤)、以及治疗或预防方法，所述治疗或预防方法包括将所述化合物施用于需要这样的治疗或预防的对象。根据本发明的化合物或其可药用盐在多个方面例如shp2降解活性、(代谢)稳定性、物理化学特性等方面是优异的，并且特别是shp2降解活性相对于具有类似结构的化合物的shp2降解活性要优异得多。