蛋白质分泌抑制剂的制作方法

大体说来，本发明涉及通过抑制sec61蛋白分泌复合物来抑制蛋白质分泌的小分子。本发明还涉及用于治疗患有与sec61蛋白分泌复合物相关的病症的受试者的方法。本发明还涉及用于抑制经由sec61进行的靶蛋白易位的方法。

背景技术：

1、细胞会分泌多种蛋白质，包括与疾病相关的蛋白质。sec61是一种参与细胞中蛋白质的分泌的膜蛋白复合物，分泌的蛋白质中有一些与疾病相关。sec61是易位子的一种组分，而易位子是一种将蛋白质从细胞质易位到内质网中的蛋白质复合物。能够选择性抑制经由sec61进行的特定疾病相关蛋白质的分泌，由此防止细胞分泌蛋白质的分子将可用作治疗剂。已知的蛋白质分泌抑制剂无法选择性抑制特定疾病相关蛋白质经由sec61进行的易位。因此，需要选择性sec61抑制剂。

技术实现思路

1、一方面，本公开提供一种具有式1的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中

4、r1是h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的c2-c9杂环、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-c9杂芳基、c2-c9杂芳基c1-c6烷基或ra-rb-rc，

5、其中ra是任选取代的c6-c10亚芳基或任选取代的c2-c9亚杂芳基；

6、rb是-o-或任选取代的c1-c6亚烷基；并且

7、rc是任选取代的c6-c10芳基；

8、z不存在、是任选取代的c3-c10亚环烷基、任选取代的c2-c9亚杂环基、c6-c10亚芳基或任选取代的c2-c9亚杂芳基；

9、y不存在、是o或nr3；

10、x不存在或是任选取代的c1-c6亚烷基；

11、w不存在、是s、o或nr3；

12、n是0或1；

13、a是s、o、nh或ch；

14、b是c或n；

15、r2是任选取代的c1-6烷基、任选取代的c2-c6烯基、任选取代的c3-7环烷基、任选取代的c2-9杂环、任选取代的c6-c10芳基、任选取代的c2-9杂芳基、任选取代的c2-c9杂芳基c1-c6烷基、任选取代的c3-c7环烷基c1-c6芳基、任选取代的c1-c6杂烷基、氰基或具有结构x1-o-y1；

16、其中x1是任选取代的c1-c6亚烷基，并且

17、y1是任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c3-c8环烷基或任选取代的c6-c10芳基；并且

18、每个r3独立地是h或c1-c6烷基。

19、在一些实施方案中，r1是h、任选取代的c1-6烷基、任选取代的c3-c7环烷基、任选取代的c2-c9杂环、任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基；

20、z不存在、是任选取代的c3-c10环烷基、任选取代的c2-c9杂环基、c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基；

21、y不存在、是o或nr3；

22、x不存在、是任选取代的c1-c6亚烷基；

23、w不存在、是s、o或nr3；

24、n是0或1；

25、a是s、o或ch；

26、b是c或n；

27、每个r3独立地是h或c1-c6烷基。

28、在一些实施方案中，n是1。

29、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式ii的结构：

30、

31、在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o或nr3。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nr3。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nh。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x是任选取代的c1-c6亚烷基。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s、o或nr3。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是o。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nr3。在式ii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nh。

32、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐的化合物具有式iii的结构：

33、

34、在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o或nr3。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nr3。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nh。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x是任选取代的c1-c6亚烷基。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s、o或nr3。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是o。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nr3。在式iii化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nh。

35、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式iv的结构：

36、

37、在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z是任选取代的c6-c10芳基或任选取代的c2-c9杂芳基。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o或nr3。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nr3。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nh。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x是任选取代的c1-c6亚烷基。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s、o或nr3。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是o。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nr3。在式iv化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nh。

38、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐，a是s并且b是c。

39、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式v的结构：

40、

41、其中y是o或nr3。

42、在式v化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x是任选取代的c1-c6亚烷基。在式v化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o。在式v化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nr3。在式v化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nh。

43、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式vi的结构：

44、

45、其中w是nr3。

46、在式vi化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x是任选取代的c1-c6亚烷基。在式vi化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nh。

47、在式i化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n是0。

48、在式i-iv中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，z是任选取代的亚苯基、任选取代的亚吡啶基、任选取代的亚嘧啶基、任选取代的亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚三嗪基、任选取代的亚四嗪基、任选取代的亚噻吩基、任选取代的亚吡咯基、任选取代的亚呋喃基、任选取代的亚吡唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁二唑基、任选取代的亚噻二唑基、任选取代的亚异噁唑基、任选取代的亚异噻唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁唑基、任选取代的亚咪唑基、任选取代的亚环己基、任选取代的亚环戊基、任选取代的亚环丁基、任选取代的亚环丙基、任选取代的亚环庚基、任选取代的亚环辛基、任选取代的亚吲哚基或任选取代的亚氮杂吲哚基。在一些实施方案中，z被至少一个卤素，例如至少一个氟取代。

49、在一些实施方案中，z具有式viii的结构：

50、

51、其中a、b、c和d各自独立地是n、ch或cr4；并且

52、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

53、在一些实施方案中，z具有式viiii的结构：

54、

55、其中b、c和d各自独立地是ch或cr4。

56、在一些实施方案中，z具有式ixi的结构：

57、

58、其中a、c和d各自独立地是ch或cr4。在一些实施方案中，z具有式xi的结构：

59、

60、其中a、b和d各自独立地是ch或cr4。在一些实施方案中，z具有式xii的结构：

61、

62、其中a、b和c各自独立地是ch或cr4。在一些实施方案中，z具有式xiii的结构：

63、

64、其中a和b各自独立地是ch或cr4。

65、在一些实施方案中，z具有式xiiii的结构：

66、

67、其中a和d各自独立地是ch或cr4。

68、在一些实施方案中，z具有式xivi的结构：

69、

70、其中c和d各自独立地是ch或cr4。

71、在一些实施方案中，z具有式xvi的结构：

72、

73、其中b和d各自独立地是ch或cr4。

74、在一些实施方案中，z具有式xvii的结构：

75、

76、其中b和c各自独立地是ch或cr4。

77、在一些实施方案中，z具有式xviii的结构：

78、

79、其中a和c各自独立地是ch或cr4。

80、在一些实施方案中，z具有式xviiii中的任一者的结构：

81、

82、其中a是ch或cr4。

83、在一些实施方案中，z具有式xixi的结构：

84、

85、其中d是ch或cr4。

86、在一些实施方案中，z具有式xxi的结构：

87、

88、其中b是ch或cr4。

89、在一些实施方案中，z具有式xxii的结构：

90、

91、其中c是ch或cr4。

92、在一些实施方案中，z具有式xxiii的结构：

93、

94、其中a、b、c和d各自独立地是ch或cr4。

95、在一些实施方案中，z具有式xxiiii的结构：

96、

97、其中o是0、1、2、3或4；并且

98、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

99、在一些实施方案中，z具有式xxivi的结构：

100、

101、其中o是0、1、2或3；并且

102、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

103、在一些实施方案中，z具有式xxvi的结构：

104、

105、其中

106、f和g各自独立地是n、ch或cr4；

107、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且

108、e是nh、o或s。

109、在一些实施方案中，z具有式xxvii的结构：

110、

111、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

112、在一些实施方案中，z具有式xxviii的结构：

113、

114、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

115、在一些实施方案中，z具有式xxviiii的结构：

116、

117、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

118、在一些实施方案中，z具有式xxixi的结构：

119、

120、其中

121、f和g各自独立地是n、ch或cr4；

122、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且

123、e是nh、o或s。

124、在一些实施方案中，z具有式xxxi的结构：

125、

126、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

127、在一些实施方案中，z具有式xxxii的结构：

128、

129、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

130、在一些实施方案中，z具有式xxxiii的结构：

131、

132、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

133、在一些实施方案中，z具有式xxxiiii的结构：

134、

135、其中

136、e是nh、o或s；

137、f和g各自独立地是n、ch或cr4；并且

138、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

139、在一些实施方案中，z具有式xxxivi的结构：

140、

141、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

142、在一些实施方案中，z具有式xxxvi的结构：

143、

144、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

145、在一些实施方案中，z具有式xxxvii的结构：

146、

147、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

148、在一些实施方案中，z具有式xxxviii的结构：

149、

150、其中e是n或ch；

151、f、g和h各自独立地是n、ch或cr4；并且

152、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

153、在一些实施方案中，z具有式xxxviiii的结构：

154、

155、在一些实施方案中，z具有式xxxixi的结构：

156、

157、在一些实施方案中，z具有式xxxxi的结构：

158、

159、在一些实施方案中，z具有式xxxxii的结构：

160、

161、在一些实施方案中，z具有式xxxxivi的结构：

162、

163、在一些实施方案中，z具有式xxxxiii的结构：

164、

165、其中a、b、c和d各自独立地是ch、cr4或n。在一些实施方案中，z具有式xxxxiiii的结构：

166、

167、在一些实施方案中，z具有式xxxxvi的结构：

168、

169、

170、其中a、b、c和d各自独立地是ch、cr4或n；并且

171、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

172、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式vii的结构：

173、

174、其中a、b、c和d独立地是n、ch或cr4；并且

175、r4是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

176、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式viii的结构：

177、

178、其中b、c和d各自独立地是ch或cr4。

179、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式ix的结构：

180、

181、其中a、c和d各自独立地是ch或cr4。

182、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式x的结构：

183、

184、其中a、b和d各自独立地是ch或cr4。

185、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xi的结构：

186、

187、      

188、其中a、b和c各自独立地是ch或cr4。

189、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xii的结构：

190、

191、其中a和b各自独立地是ch或cr4。

192、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xiii的结构：

193、

194、其中a和d各自独立地是ch或cr4。

195、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xiii的结构：

196、

197、其中c和d各自独立地是ch或cr4。

198、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xv的结构：

199、

200、其中b和d各自独立地是ch或cr4。

201、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xvi的结构：

202、

203、其中b和c各自独立地是ch或cr4。

204、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xvii的结构：

205、

206、其中a和c各自独立地是ch或cr4。

207、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xviii的结构：

208、

209、其中a是ch或cr4。

210、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xix的结构：

211、

212、其中d是ch或cr4。

213、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xx的结构：

214、

215、其中b是ch或cr4。

216、在一些实施方案中，式vii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxi的结构：

217、

218、其中c是ch或cr4。

219、在一些实施方案中，式viii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxii的结构：

220、

221、其中a、b、c和d各自独立地是ch或cr4。

222、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式xxiii的结构：

223、

224、其中o是0、1、2、3或4；并且

225、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

226、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式xxiv的结构：

227、

228、其中o是0、1、2或3；并且

229、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

230、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式xxv的结构：

231、

232、其中e是nh、o或s；

233、f和g各自独立地是n、ch或cr4；并且

234、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

235、在一些实施方案中，式xxv化合物或其药学上可接受的盐具有式xxvi的结构：

236、

237、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

238、在一些实施方案中，式xxv化合物或其药学上可接受的盐具有式xxvii的结构：

239、

240、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

241、在一些实施方案中，式xxv化合物或其药学上可接受的盐具有式xxviii的结构：

242、

243、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

244、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式xxix的结构：

245、

246、其中e是nh、o或s；

247、f和g各自独立地是n、ch或cr4；并且

248、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

249、在一些实施方案中，式xxix化合物或其药学上可接受的盐具有式xxx的结构：

250、

251、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

252、在一些实施方案中，式xxix化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxi的结构：

253、

254、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

255、在一些实施方案中，式xxix化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxii的结构：

256、

257、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

258、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxiii的结构：

259、

260、其中e是nh、o或s；

261、f和g各自独立地是n、ch或cr4；并且

262、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；

263、在一些实施方案中，式xxxiii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxiv的结构：

264、

265、    

266、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

267、在一些实施方案中，式xxxiii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxv的结构：

268、

269、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

270、在一些实施方案中，式xxxiii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxvi的结构：

271、

272、其中f和g各自独立地是ch或cr4。

273、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxvii的结构：

274、

275、其中e是n或ch；

276、f、g和h各自独立地是n、ch或cr4；并且

277、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；

278、在一些实施方案中，式xxxvii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxviii的结构：

279、

280、在一些实施方案中，式xxxvi化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxix的结构：

281、

282、   

283、在一些实施方案中，式xxxvii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxx的结构：

284、

285、在一些实施方案中，式xxxvii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxxiii的结构：

286、

287、在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxxii的结构：

288、

289、其中a、b、c和d各自独立地是ch、cr4或n；并且

290、每个r4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。

291、在一些实施方案中，式xxxxii化合物或其药学上可接受的盐具有式xxxxiii的结构：

292、

293、在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x是c1-c6亚烷基。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o或nr3。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是o。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物的一些实施方案中，y是nr3。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，y是nh。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物的一些实施方案中，w是s、o或nr3。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是o。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是nr3。在式vii-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，w是s、o或nh。

294、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2是任选取代的c1-c6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。在一些实施方案中，r2是

295、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂环基。在一些实施方案中，r2是任选取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，r2被一个或多个氟取代，例如一个氟取代基、两个氟取代基或三个氟取代基取代。在一些实施方案中，r2是

296、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c9杂芳基，例如任选取代的吡啶或任选取代的噁唑。在一些实施方案中，r2是任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，r2是

297、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2是任选取代的c1-c6杂烷基，例如任选取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。

298、在式i-xxxxiii中任一者的化合物的一些实施方案中，r2具有结构x1-o-y1。在一些实施方案中，x1被至少一个甲基，例如一个甲基、两个甲基或三个甲基取代。在一些实施方案中，y1是任选取代的苯基。在一些实施方案中，y1是任选取代的环丙基。在一些实施方案中，r2是

299、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r2是任选取代的c6-c10芳基。在一些实施方案中，r2是苯基、

300、在式i-xxxxiii中任一者的化合物的一些实施方案中，r2是任选取代的c2-c6烯基。在一些实施方案中，r2是

301、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1是任选取代的c2-c9杂芳基，例如任选取代的吡啶基或任选取代的噁唑基。在一些实施方案中，r1是

302、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1是ra-rb-rc。在一些实施方案中，ra是任选取代的c6-c10亚芳基。在一些实施方案中，ra是任选取代的c2-c9亚杂芳基。在一些实施方案中，rb是-o-。在一些实施方案中，r1是在一些实施方案中，rb是任选取代的c1-c6亚烷基。在一些实施方案中，r1是

303、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1是任选取代的c2-c9杂芳基c1-c6烷基。在一些实施方案中，r1是

304、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，r1是任选取代的c6-c10芳基，例如任选取代的苯基。

305、在一些实施方案中，r1是

306、在式i-xxxxiii中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，x是在一些实施方案中，x是

307、在一些实施方案中，式i-xxxxiii中任一者的化合物具有结构144。

308、在一些实施方案中，化合物具有

309、的结构，或其药学上可接受的盐。

310、在一些实施方案中，式i-xxxxiii中任一者的化合物具有表1中化合物1-50中任一者的结构。

311、在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含前述化合物中的任一者，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

312、在另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的sec61相关病症的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物；或使细胞与有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或药物组合物接触，所述药物组合物包含前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

313、sec61相关疾病或病症包括但不限于淀粉样变性、轻链淀粉样变性、自身抗体病、慢性肾病、纤维化、神经变性、自身免疫性疾病、遗传限定的肾病、病毒性疾病、流感、登革热病毒(dengue virus)、寨卡病毒(zika virus)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、sars-cov-2、人免疫缺陷病毒、疟疾、癌症、神经胶质瘤、骨髓瘤、多种类型的具有实体瘤的癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、乳糜泻、多发性硬化症、特应性皮炎、克罗恩氏病(crohn’s disease)、牛皮癣、过敏性哮喘、自身免疫性抗体病、重症肌无力、视神经脊髓炎、温抗体型溶血性贫血、朊病毒病、免疫性血小板减少性紫癜、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、纤维化疾病、特发性肺纤维化、子宫内膜异位症、非酒精性脂肪性肝炎、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)、帕金森氏病(parkinson’sdisease)、亨廷顿氏病(huntington’s disease)、肌萎缩侧索硬化症、高胆固醇血症、克-雅二氏病(creutzfeldt-jakob disease)、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克氏综合征(gerstmann--scheinker syndrome)、高胆固醇、代谢综合征和致命性家族型失眠症。

314、在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病毒性疾病、癌症、朊病毒病、轻链淀粉样变性、自身免疫性抗体病、遗传限定的肾病或疟疾的方法，该方法包括向细胞施用有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物；或者使细胞与有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物接触，该药物组合物包含前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本公开提供了一种抑制经由sec-61进行的靶蛋白易位的方法，该方法包括使细胞与有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物接触，该药物组合物包含前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，相对于非靶蛋白，易位的抑制对于靶蛋白具有选择性。

315、化学术语

316、应理解，本文所采用的术语是出于描述特定实施方案的目的，而不意图作为限制。

317、如本文所用，术语“酰基”表示通过本文所定义的羰基连接至母体分子基团的氢或本文所定义的烷基，并且以甲酰基(即，羧基醛基)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基为例说明。示例性未取代的酰基包括1至6个、1至11个或1至21个碳。

318、如本文所用，术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(例如1至16个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂肪族烃基。亚烷基是二价烷基。

319、如本文所用，单独使用或与其它基团组合使用的术语“烯基”是指具有碳-碳双键并具有2至20个碳原子(例如2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃残基。

320、如本文所用，单独使用或与其它基团组合使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键并具有2至20个碳原子(例如2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃残基。

321、如本文所用，术语“氨基”表示-n(rn1)2，其中每个rn1独立地是h、oh、no2、n(rn2)2、so2orn2、so2rn2、sorn2、n-保护基、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如乙酰基、三氟乙酰基或本文所描述的其它酰基)，其中这些所阐述的rn1基团各自可任选地被取代；或两个rn1组合形成亚烷基或亚杂烷基，并且其中每个rn2独立地是h、烷基或芳基。本发明的氨基可以是未取代的氨基(即，-nh2)或被取代的氨基(即，-n(rn1)2)。

322、如本文所用，术语“芳基”是指具有至少一个芳香环的含6至12个碳原子的芳香族单碳环或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1h-茚基。

323、如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未取代的芳基烷基具有7至30个碳(例如7至16个或7至20个碳，诸如c6-10芳基c1-6烷基、c6-10芳基c1-10烷基或c6-10芳基c1-20烷基)，诸如苯甲基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自可进一步被1、2、3或4个本文关于对应基团所定义的取代基取代。

324、如本文所用，术语“叠氮基”表示-n3基团。

325、如本文所用，术语“氰基”表示-cn基团。

326、如本文所用，术语“碳环基”是指非芳香族c3-12单环、二环或三环结构，其中各环由碳原子形成。碳环基结构包括环烷基和不饱和碳环基。

327、如本文所用，术语“环烷基”是指具有三至十个，优选地三至六个碳原子的饱和、非芳香族、单价单碳环或多碳环基团。这一术语的实例还有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基等基团。

328、如本文所用，术语“卤素”意思指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。

329、如本文所用，术语“杂烷基”是指一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫置换的本文所定义的烷基。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被1个、2个、3个或4个本文关于烷基所描述的取代基取代。杂烷基的实例是“烷氧基”，如本文所用，烷氧基是指烷基-o-(例如甲氧基和乙氧基)。亚杂烷基是二价杂烷基。

330、如本文所用，术语“杂烯基”是指一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫置换的本文所定义的烯基。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被1个、2个、3个或4个本文关于烯基所描述的取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，烯氧基是指烯基-o-。亚杂烯基是二价杂烯基。

331、如本文所用，术语“杂炔基”是指一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫置换的本文所定义的炔基。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被1个、2个、3个或4个本文关于炔基所描述的取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，炔氧基是指炔基-o-。亚杂炔基是二价杂炔基。

332、如本文所用，术语“杂芳基”是指具有至少一个芳香环并含有一个、两个或三个选自n、o和s的环杂原子且剩余环原子是c的含5至12个原子的芳香族单环或多环基团。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基置换。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。

333、如本文所用，术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未取代的杂芳基烷基具有7至30个碳(例如7至16个碳或7至20个碳，诸如c2-c9杂芳基c1-6烷基、c2-c9杂芳基c1-10烷基或c1-20 c2-c9杂芳基烷基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被1、2、3或4个本文关于对应基团所定义的取代基取代。

334、如本文所用，术语“杂环基”表示具有3至12个原子且具有至少一个环的单环或多环基团，所述环含有一个、两个、三个或四个选自n、o或s的环杂原子，其中没有环是芳香环。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1,3-二噁烷基。

335、如本文所用，术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未取代的杂环基烷基具有7至30个碳(例如7至16个或7至20个碳，诸如c2-c9杂环基c1-6烷基、c2-c9杂环基c1-c10烷基或c2-c9杂环基c1-c20烷基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自可进一步被1、2、3或4个本文关于对应基团所定义的取代基取代。

336、如本文所用，术语“羟基”表示-oh基团。

337、如本文所用，术语“n-保护基”表示意图在合成程序期间保护氨基免于发生不期望反应的那些基团。常用n-保护基在greene,“protective groups in organic synthesis,”第3版(john wiley&sons,new york,1999)中公开。n-保护基包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基；以及手性助剂，诸如保护或未保护的d、l或d,l-氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；形成氨基甲酸酯的基团，诸如苯甲氧基羰基、对氯苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、对溴苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基和苯基硫代羰基；芳基烷基，诸如苯甲基、三苯甲基和苯甲氧基甲基；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基。优选的n-保护基是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苯甲基、叔丁氧基羰基(boc)和苯甲氧基羰基(cbz)。

338、如本文所用，术语“硝基”表示-no2基团。

339、如本文所用，术语“硫醇基”表示-sh基团。

340、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可为被取代或未被取代的。除非另有说明，否则当被取代时，一般会存在1至4个取代基。取代基包括例如：烷基(例如未被取代的和被取代的烷基，其中取代基包括本文所描述的任何基团，例如芳基、卤代、羟基)、芳基(例如被取代的和未被取代的苯基)、碳环基(例如被取代的和未被取代的环烷基)、卤素(例如氟)、羟基、杂烷基(例如被取代的和未被取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如nh2或者单烷基氨基或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。另一个示例性取代基是氧代。例如，羰基是被氧代取代的碳(例如烷基碳、烯基碳、炔基碳、杂烷基碳、杂烯基碳、杂炔基碳、碳环基碳等)。或者，硫可以被一个或两个氧代基团取代(例如被取代的杂烷基、杂烯基、杂炔基或杂环基内的-so-或-so2-)。芳基、碳环基(例如环烷基)、杂芳基和杂环基还可被烷基(未被取代和被取代的烷基，诸如芳基烷基(例如被取代和未被取代的苯甲基))取代。

341、本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体混合物例如外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物形式存在。光学活性形式可例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。也就是说，某些公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子，这些碳原子充当手性中心。“对映异构体”意指彼此互为镜像并且不可重叠的一对分子中的一者。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且表示一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种众所周知的技术和方法，例如手性色谱法和基于手性色谱法的分离方法，从外消旋体分离对映异构体来制备。本领域技术人员可容易地确定从外消旋混合物中分离本文所描述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含有两种对映异构体的化合物，其中此类混合物不表现出光学活性；即，它们不会旋转偏振光的平面。“几何异构体”意指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统的取向不同的异构体。碳-碳双键每一侧上的原子(除h外)可呈e构型(取代基在碳-碳双键的相对侧上)或z构型(取代基取向于同一侧上)。“r”、“s”、“s*”、“r*”、“e”、“z”、“顺式”和“反式”表示相对于核心分子的构型。某些所公开化合物可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是由围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中针对旋转的空间张力屏障足够高以允许构象异构体的分离。本发明的化合物可通过异构体特异性合成而制备为个别异构体形式或从异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对中每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)；使用光学活性胺形成异构体对中每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)；使用光学纯的酸、胺或醇形成异构体对中每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和手性助剂的去除)；或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体是按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。光学纯度百分比是对映异构体的重量相对于对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。按重量计的非对映异构体纯度是一种非对映异构体的重量相对于所有非对映异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数相对于对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数相对于非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物而未指示立体化学，并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解，名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋混合物或相对于其相应光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物是通过结构命名或描绘而不指示立体化学，并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体对的混合物、一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物或一种或多种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明包含所有这些形式。

342、定义

343、在本技术中，除非另外从上下文清楚得知，否则(i)术语“一”可被理解为指“至少一”；(ii)术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论它们是单独呈现还是与一种或多种额外组分或步骤一起呈现；以及(iv)术语“大约”可被理解为允许本领域普通技术人员所能理解的标准变化；及(v)在提供范围的情况下，包括终点。

344、如本文所用，术语“约”表示在术语“约”之后的值的±10％范围内的值。本文中提及“约”某一值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，关于“约x”的描述包括“x”的描述。

345、如本文所用，术语“施用”是指将组合物(例如化合物或包括化合物1的制剂)施用给受试者或系统。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是经支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠、真皮内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、表面、气管(包括通过气管内滴注)、透皮、阴道和玻璃体施用。

346、化合物(例如化合物1)的“有效量”可以根据个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物引发期望反应的能力等因素而变化。治疗有效量涵盖化合物的治疗有益作用胜过任何有毒或有害作用的量。有效量还涵盖足以赋予临床益处等益处的量。

347、在本发明方法的实践中，任一本发明化合物或任何本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合的“有效量”是经由本领域已知的常规和可接受的方法中的任一种单独或组合施用。

348、如本文所用，术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所描述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。药物组合物可被配制例如成以单位剂型(例如片剂、胶囊、囊片、囊形片(gelcap)或糖浆)口服施用；表面施用(例如呈乳膏、凝胶剂、洗剂或软膏形式)；静脉内施用(例如呈不含颗粒性栓子(particulate emboli)且于适合静脉内使用的溶剂系统中的无菌溶液形式)；或任何其它药学上可接受的配制物。

349、如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所描述的化合物以外的任何成分(例如能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且在患者中具有基本上无毒和非炎性特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合用水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米淀粉)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c以及木糖醇。

350、如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意思指式(i)化合物的任何药学上可接受的盐。例如，任何本文所描述化合物的药学上可接受的盐包括在合理医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应并且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：berge等人,j.pharmaceutical sciences 66:1-19,1977和pharmaceuticalsalts:properties,selection,and use,(p.h.stahl和c.g.wermuth编),wiley-vch,2008中。所述盐可在本文所描述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱基团与适合的有机酸反应而单独地制备。

351、本发明的化合物可具有可离子化基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者在本发明化合物的酸性形式的情况下，所述盐可由无机碱或有机碱制备。通常，将化合物制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物或制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物以药学上可接受的盐形式使用。适合的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当盐的方法是本领域众所周知的。盐可由包括无机和有机酸和碱的药学上可接受的无毒酸和碱制备。

352、代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。

353、如本文所用，“sec61相关病症”是由通过sec61易位的多肽引起的病症。

354、如本文所用，术语“选择性”是指优先抑制靶向过程(例如给定蛋白质通过蛋白质分泌复合物如sec-61进行的易位)而不抑制非靶向过程。具有选择性的本公开化合物可以在比非靶向过程低至少10倍的浓度下抑制靶向过程(例如选择性化合物可以在比非靶向过程低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1,000倍、至少10,000倍、至少100,000倍、至少1,000,000倍的浓度下抑制靶向过程)。如果在施用给受试者的过程中，选择性化合物具有足够选择性以抑制受试者体内的靶向过程(例如疾病相关蛋白通过sec61易位)，同时被受试者耐受，则该化合物可以被描述为具有“药理学上适当的选择性”。

355、如本文所用，术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而施用根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人类)。受试者可寻求治疗或有治疗需求；需要治疗；正在接受治疗；未来将接受治疗；或是针对特定疾病或疾患训练过的专业人员所护理的人或动物。

356、如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”意思指治疗性治疗和防治性或预防性措施，其中目的是预防、减缓(减轻)不期望的生理状况、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；疾患、病症或疾病的程度减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；疾患、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分缓解还是完全缓解)，无论是可检测的还是不可检测的；至少一个可测量的身体参数的改善，未必是患者可辨别的；或疾患、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而无过度水平的副作用。治疗还包括使存活期相较于未接受治疗情况下的预期存活期延长。

357、如本文所用，术语“易位”是指蛋白质在各细胞区室之间移动的过程。

358、除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；也可使用本领域中已知的其它适合的方法和材料。所述材料、方法和实例仅为说明性的，而不旨在限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。

359、本发明一个或多个实施方案的详情将在以下描述中给出。本发明的其它特征、目的和优点将从具体实施方式和权利要求书显而易知。