氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途

本发明属于医药领域，涉及一种氮杂并环化合物、其药物组合物及其在制备药物中的用途。具体地，所述化合物及其药物组合物可作为hif-2α调节剂，可以用于制备治疗癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病等相关疾病的药物。
背景技术：
：：1、hifs是一类介导细胞内缺氧反应的核转录复合体，在组织细胞中广泛地表达，以促进生物体对缺氧反应的适应过程。hifs主要包括hif-1、hif-2和hif-3，它们都是由氧敏感的α亚基(hif-1α、hif-2α和hif-3α)和组成型β亚基hif-1β(也称为芳香烃受体核转运蛋白，aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator，arnt)组成的异源二聚体。在三个α亚基中，hif-2α是病理性缺氧回应的主要调控者。当氧气浓度正常时，hif-2α的半衰期较短，hif-2α的oddd结构域中两个特殊的脯氨酸pro405和pro531迅速被羟基化酶识别并被羟基化。羟基化的hif-2α与vhl蛋白结合，进而被e3泛素连接酶泛素化，最终被蛋白酶迅速降解；而在多种恶性肿瘤中存在大量的缺氧区域或者功能缺陷的vhl，此时hif-2α在细胞内积蓄，并与持续表达的arnt形成异源二聚体，最终与不同分子的缺氧反应元素(hypoxiaesponse elements，hre)结合，从而调控多种靶基因的转录。2、hif-2α亚基和arnt亚基均属于碱性螺旋-环-螺旋(bhlh)家族中per-arnt-sim(pas)亚科，两个亚基结构类似，主要包含n端的bhlh(dna bonding domain，dbd，dna结合区域)，以及两个相邻的pasa和pasb结构域(ligand bonding domain，lbd，配体结合区域)；c端与转录辅助因子结合，调节下游基因的转录。研究发现hif-2α亚基的pasb结构域的内部存在一个约的空腔，结合了调节剂后能够影响hif-2α亚基和arnt亚基形成异源二聚化，进而阻断或激活dna的结合和靶基因的转录。hif-2α下游靶基因如血管内皮细胞生长因子(vegf)、红细胞生成素(epo)以及糖酵解酶类等，这些基因与肿瘤、炎症，血液方面疾病有关，因此开发hif-2α调节剂具有重要的临床意义。技术实现思路1、本发明提供了一种新的氮杂并环衍生物、其药物组合物及其用途。该化合物或其药物组合物可有效地用于制备预防、治疗或减轻hif-2α介导的相关疾病的药物，相关疾病如癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病，等。2、具体地，一方面，本发明提供了一种化合物，其具有如式(i)所示的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，3、4、其中，5、x1为n或cr1；6、x2和x5各自独立地为n或ch；7、x3为cr5或n；8、x4为cr4或n；9、a为c6-14芳基或5-12元杂芳基；10、r1为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n1c(＝o)or8、-(crarb)n1c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氧基c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷氧基c1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、cf3、nrcrd、-c(＝o)r8、-c(＝o)r8、-s(＝o)2r8、c(＝o)nrcrd、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；11、r2为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n2c(＝o)or8、-(crarb)n2c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氧基c1-6烷基，其中所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基和c1-6烷氧基c1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、nh2、cooh、cf3、nrcrd、-c(＝o)r8、-s(＝o)2r8、c(＝o)nrcrd、c6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；12、r3为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)or8、-(crarb)n1c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、-nrcc(＝o)nrcrd、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，其中所述的c6-12芳基和5-12元杂芳基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基或c1-6卤代烷氧基的取代基所取代；13、各r4和r5独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n2c(＝o)or8、-(crarb)n2c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基或c1-6烷氧基c1-6烷基；14、各r6和r7独立地为f、cl、br、i、oh、cn、nh2、no2、c(＝o)or8、c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c1-6卤代烷氧基；15、各r8独立地为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基，且r8任选地被选自1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、cf3、nrcrd、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-12芳基和5-12元杂芳基的取代基所取代；16、各ra和rb独立地为h、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、c1-6烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基或c1-6烷氧基；17、各rc和rd独立地为c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-12芳基或5-12元杂芳基；18、m为1、2或3；和19、各n1和n2独立地为0、1、2、3或4；20、前提是，r2和r3不能同时为h，且式(i)化合物不包含化合物21、在一些实施方案中，a为c6-12芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方案中，a为c6芳基、c7芳基、c8芳基、c9芳基、c10芳基、c11芳基、c12芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基。22、在一些实施例中，所述5-10元杂芳基含有1、2、3或4个独立选自o、s和n的杂原子。在一些实施例中，所述5-10元杂芳基包括2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基或者[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基。23、在一些实施例中，所述c1-6卤代烷基为c1-6烷基中一个或多个h被独立选自f、cl、br取代。在一些实施例中，所述c1-6卤代烷基为三氟甲基、三氟乙基、单氟甲基、二氟甲基、单氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基或1,1-二溴乙基。24、在一些实施例中，所述c1-4卤代烷基为c1-4烷基中一个或多个h被独立选自f、cl、br取代。在一些实施例中，所述c1-4卤代烷基为三氟甲基、三氟乙基、单氟甲基、二氟甲基、单氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基或1,1-二溴乙基。25、在一些实施例中，所述杂环基包含1个、2个或3个选自o、n、s的杂原子。在一些实施例中，所述杂环基包含环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基、1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基或1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉。26、在一些实施方案中，a为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯并呋咱或吡唑基。27、在一些实施方案中，r1为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n1c(＝o)or8、-(crarb)n1c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4羟基烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，其中所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4羟基烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4烷氧基c1-4烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、cf3、nrcrd、-c(＝o)r8、-c(＝o)r8、-s(＝o)2r8、c(＝o)nrcrd、c3-12环烷基、3-6元杂环基、c6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代；其中，ra、rb、rc、rd、n1和r8各自具有如本发明所述的定义。28、在一些实施方案中，r1为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n1c(＝o)or8、-(crarb)n1c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、cf3、nrcrd、-c(＝o)r8、-c(＝o)r8、-s(＝o)2r8、c(＝o)nrcrd、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代；其中，ra、rb、rc、rd、n1和r8各自具有如本发明所述的定义。29、在一些实施方案中，r2为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n2c(＝o)or8、-(crarb)n2c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4羟基烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基，其中所述的c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4羟基烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基和c1-4烷氧基c1-6烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、nh2、cooh、cf3、nrcrd、-c(＝o)r8、-s(＝o)2r8、c(＝o)nrcrd、c6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代；其中，ra、rb、rc、rd、n2和r8各自具有如本发明所述的定义。30、在一些实施方案中，r2为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n2c(＝o)or8、-(crarb)n2c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或乙氧基乙基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、nh2、cooh、cf3、nrcrd、-c(＝o)r8、-s(＝o)2r8、c(＝o)nrcrd、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代；其中，ra、rb、rc、rd、n2和r8各自具有如本发明所述的定义。31、在一些实施方案中，r3为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)or8、-(crarb)n1c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、-nrcc(＝o)nrcrd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基或吡唑基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基和吡唑基各自独立任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基的取代基所取代；其中，ra、rb、rc、rd、n1和r8各自具有如本发明所述的定义。32、在一些实施方案中，各r4和r5独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、cn、no2、-(crarb)n2c(＝o)or8、-(crarb)n2c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、-(crarb)n1c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrcs(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、c1-4羟基烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基或c1-4烷氧基c1-4烷基；33、各r6和r7独立地为f、cl、br、i、oh、cn、nh2、no2、c(＝o)or8、c(＝o)oh、-ch(＝o)、-s(＝o)2r8、-or8、-sr8、-s(＝o)r8、c(＝o)nrcrd、-nrcc(＝o)nrcrd、-s(＝o)2nrcrd、-c(＝o)r8、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、c1-4卤代烷基或c1-4卤代烷氧基；34、其中，ra、rb、rc、rd、n1和r8各自具有如本发明所述的定义。35、在一些实施方案中，各r8独立地为c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-12芳基或5-6元杂芳基，且r8任选地被选自1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、cf3、nrcrd、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-12芳基和5-6元杂芳基的取代基所取代；其中，rc和rd各自具有如本发明所述的定义。36、在一些实施方案中，各r8独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基或咪唑基，且r8任选地被选自1、2、3或4个选自f、cl、br、i、oh、cn、no2、cooh、cf3、nrcrd、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基的取代基所取代，其中，rc和rd各自具有如本发明所述的定义。37、在一些实施方案中，各ra和rb独立地为h、f、cl、br、i、oh、cn、nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、c1-6烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基或c1-6烷氧基；38、各rc和rd独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氯乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基和咪唑基。39、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(ix)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，40、41、其中，a为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、苯并呋咱或吡唑基，r1、r2、r3、r6和r7各自具有如本发明所述的定义。42、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(ii)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，43、44、其中，r1、r2、r3、r6和r7各自具有如本发明所述的定义。45、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，46、47、其中，r1、r2、r3、r6和r7各自具有如本发明所述的定义。48、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(ii-1)的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，49、50、其中，r1、r2、r8、r6和r7各自具有如本发明所述的定义。51、在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有如下结构之一，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或其前药，52、53、54、55、56、另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。57、在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。58、在一些实施方案中，本发明所述的辅剂包括但不限于，载体，赋形剂，稀释剂，溶媒，或它们的组合。59、在一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。60、另一方面，本发提供本发明所述的化合物或药物组合物在制备预防、治疗或减轻hif-2α介导的相关疾病的药物中的用途。61、在一些实施方案中，hif-2α介导的相关疾病为癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病。62、在一些实施方案中，癌症为肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌。63、在一些实施方案中，炎症为消化系统的炎症，任选地，所述消化系统的炎症为克罗恩病或溃疡性结肠炎。另一方面，本发明涉及制备式(i)、式(ii)、式(ii-1)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)或式(ix)结构所示化合物的中间体。64、另一方面，本发明涉及式(i)、式(ii)、式(ii-1)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、式(viii)或式(ix)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。65、具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。66、本发明的详细说明书67、术语定义68、现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。69、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。70、本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。71、除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。72、像本发明所描述的，本发明的化合物可以独立任选地被一个或多个取代基所取代应了解“独立任选地被……取代”这个术语与“取代或非取代”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。73、在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。74、本发明所述化合物中，当任何变量(例如rc、rd等)在任何组合中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法可容易获得的原料容易的合成的化合物。75、术语“室温”表示环境温度，可以为10℃-35℃，或者15℃-30℃或者为20℃-30℃。76、本发明中“cq1-q2”表示所描述的基团的碳原子个数，例如，c1-6烷基表示含有1-6个碳原子的烷基；c3-6环烷基表示含有3-6个碳原子的环烷基。77、术语“q3-q4元的”或“q3-q4个原子组成的”表示所描述的环的成环原子的个数，例如3-6元的杂环基表示含有3-6个成环原子的杂环基基团。78、术语“烷基”术语“烷基”表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团。在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基、正戊基、2-戊基，等。79、术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-10个碳原子；在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、丙烯基(-c＝chch3)、异丙烯基(-c(ch3)＝ch2)等等。80、术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-10个碳原子；炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)等等。81、术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被1、2、3或4个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被1或2个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示c1-6羟基烷基，即c1-6烷基被1个或多个羟基取代的烷基，优选的，c1-6羟基烷基表示，即c1-6烷基被1个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示c1-4羟基烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示c1-3羟基烷基。羟基烷基的实例包括但不限于，ch2oh-、ch2ohch2ch2ch2-、ch2ohch2-、ch2ohch2chohch2-、ch(ch3)ohch2chohch2-，等。82、术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、单氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1-二溴乙基，等等。83、术语“卤素”表示f(氟)、cl(氯)、br(溴)或i(碘)。84、术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，等。85、术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基，等等。86、术语“烷氧基烷基”表示被一个烷氧基取代的烷基，其中，烷氧基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，烷氧基烷基表示c1-6烷氧基c1-6烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示c1-4烷氧基c1-4烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示c1-4烷氧基c1-3烷基；在一些实施方案中，烷氧基烷基表示c1-3烷氧基c1-3烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基、丙氧基丙基，等。87、术语“环烷基”或“环烷烃”可交换使用，都表示3-12个碳原子的单价的饱和单环碳环体系。碳环中-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。在一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，即c3-6环烷基；在另一实施方案中，环烷基包含3-5个碳原子,即c3-5环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等。碳环中-ch2-基团可被-c(o)-替代的实例包括但不限于：环戊酮、环丁酮，等。88、术语“杂环基”表示有3-12个环原子的单价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环体系，且该体系中至少包含1个碳原子，包含1个、2个或3个选自o、n、s的杂原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。在一些实施方案中，杂环含有4-7个环原子，即表示4-7元杂环；在另外一些实施方案中，杂环含有4-7个环原子，即表示4-7元杂环。杂环的实例包括但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基、1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉，等。杂环基中-ch2-基团被-c(o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基。杂环基中氮原子被氧化成n-氧化合物的实例包括但不限于1,1-二氧代-1,3-硫代吗啉。89、术语“芳基”表示芳环的环碳原子上去掉一个氢原子后形成的一价芳环基团。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基，等。90、术语“杂芳环”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的一价单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。在一实施方案中，5-10元杂芳基包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子。在一些实施方案中，术语“杂芳基”表示含有5个环原子的杂芳环基或5元杂芳基，其中包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。91、本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。92、“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。93、本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in j.pharmaceutical sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。94、另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、dmso，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。95、本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。96、本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊实例是叔胺的n-氧化物或含氮杂环氮原子的n-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成n-氧化物(参见advanced organic chemistry,wiley interscience,第4版,jerry march,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制备(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(mcpba)反应。97、如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。98、本发明所述的“癌症”，包括但不限于以下疾病：肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等；淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、b细胞淋巴瘤和burketts淋巴瘤等；髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病；间质来源的瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤等。99、本发明提供的并环化合物能够有效调控hif-2α蛋白的活性。这里指的调控是指有部分化合物是抑制剂，一部分化合物是激动剂。术语“抑制剂”和“拮抗剂”可互换使用，它们是指具有抑制靶蛋白或酶(例如，hif-2α)的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的上下文中定义的。尽管本文优选的拮抗剂与靶标特异性相互作用(例如，结合至hif-2α)，但通过与靶蛋白所属的信号转导途径的其他成员相互作用来抑制靶标蛋白的生物活性的化合物也具体包括在此范围内。本文所用术语“激动剂”是指具有通过与靶蛋白结合，启动或增强靶蛋白的生物学功能的化合物。因此，术语“激动剂”是靶蛋白的生物学作用的上下文中定义的。虽然本文优选的激动剂与靶标特异性相互作用(例如，结合至hif-2α)，但也具体包括通过与信号转导途径的其他成员相互作用来启动或增强靶标生物活性的化合物。“信号转导”是一个过程，在此过程中，刺激或抑制信号被传递到细胞内并在细胞内引发细胞内反应。“信号转导途径”的调节剂是指调节一种或多种定位到相同特定信号转导途径的细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。100、本发明化合物的药物组合物、制剂、给药及其用途101、本发明提供了对hif-2α具有调节作用的本发明化合物或其药物组合物。本发明的药物组合物包括式(i)、(ii)或(ii-1)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物。本发明的组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者hif-2α相关疾病或病症，包括癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病。102、像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：in remington:the science and practice of pharmacy,21st edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia,andencyclopedia of pharmaceutical technology,eds.j.swarbrick and j.c.boylan,1988-1999,marcel dekker,new york,综合此处文献的内容，表明不同的辅剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。103、当可用于治疗时，治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(i)、(ii)或(ii-1)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本技术实现要素：还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式(i)、(ii)或(ii-1)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的辅剂，辅剂包括但不限于载体、稀释剂或赋形剂，等。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如癌细胞减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明化合物，尤其是式(i)、(ii)或(ii-1)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本
发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式(i)、(ii)或(ii-1)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。104、与一种或多种辅剂结合以制备单剂型的活性成分的量将必需根据治疗的宿主和具体的给药路径而变化。式(i)、(ii)或(ii-1))化合物与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗肿瘤方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。105、药物组合物适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。106、根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度、特殊的因素、给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂进行药物联用。107、本发明还提供了本发明化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻hif-2α介导的相关疾病的药物中的用途。108、本发明化合物或其药物组合物可作为hif-2α调节剂，当hif-2α活化和/或与hif-2α活化或过度活化相关的一个或多个下游过程与疾病、病状或病症有关时，本发明所述的化合物或其药物组合物对于治疗该疾病、病状或病症或减轻其严重性是非常有用的。另外，本发明提供了用于治疗疾病、病状或病症或减轻其严重性的方法，其中hif-2α活化或过度活化与该疾病状态有关。109、其中所述hif-2α介导的相关疾病包括但不限于癌症、炎症、肺动脉高压、动脉粥样硬化或缺血性疾病。110、其中所述的“癌症”，包括但不限于以下疾病：肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和皮肤癌等；淋巴造血系统瘤，包括急性淋巴细胞白血病、b细胞淋巴瘤和burketts淋巴瘤等；髓造血系统瘤，包括急性和慢性粒细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病；间质来源的瘤，包括纤维肉瘤及横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤等。优选地，本发明化合物或本发明所述的药物组合物可制备用于预防、治疗或减轻患者肾癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌相关的癌症。111、其中所述的炎症为包括但不限于消化系统的炎症，本发明化合物优选地可制备用于预防、治疗或减轻患者消化系统的炎症，其中所述消化系统的炎症包括但不限于克罗恩病或溃疡性结肠炎。112、本发明化合物的一般合成方法113、一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。114、下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。若无其他说明，试剂均为常规试剂，可从市场上购买得到。色谱柱是使用硅胶柱。核磁共振光谱以cdc13或dmso-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。115、下面简写词的使用贯穿本发明：116、117、下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。118、合成方案1119、120、化合物(ia)可通过合成方案1的合成方法制备得到，其中r2、r3、r6、r7和r8各自具有如本发明所述的定义。化合物(ia-1)与化合物(ia-2)在合适的条件下(如在氯化锌和n,n-二异丙基乙胺作用下，在1,2-二氯乙烷溶液中回流)反应得到化合物(ia-3)；化合物(ia-3)在合适的条件下(如氢氧化钯和氢气作用下)发生还原反应得到化合物(ia-4)；化合物(ia-4)与甲酸反应得到化合物(ia-5)；化合物(ia-5)与pocl3在合适条件下(如回流)反应得到化合物(ia-6)；化合物(ia-6)与nbs反应得到化合物(ia-7)；化合物(ia-7)与化合物(ia-8)在合适的条件下(如pd(dppf)cl2作用下，同时加入碱，如碳酸钠)发生偶联反应得到化合物(ia)。121、合成方案2122、123、化合物(ib)可通过合成方案2的合成方法制备得到，其中r2、r3、r6和r7各自具有如本发明所述的定义。化合物(ib-1)在合适的条件下(如在硼烷作用下，在四氢呋喃溶剂中回流)反应得到化合物(ib-2)；化合物(ib-2)与化合物(ib-3)在合适的条件下(如hatu、dipea作用下，在二氯甲烷溶液中)发生酰胺化反应得到化合物(ib-4)；化合物(ib-4)与pocl3在合适条件下(如回流)反应得到化合物(ib)。124、合成方案3125、126、化合物(ib)可通过合成方案3的合成方法制备得到，其中r2、r3、r6和r7各自具有如本发明所述的定义。化合物(ib-5)与化合物(ib-6)在碱性条件下(如氢化钠)反应得到化合物(ib-4)；化合物(ib-4)与pocl3在合适条件下(如回流)反应得到化合物(ib)。127、本发明的其他化合物的制备方法参考上述合成方案的类似方法进行制备，或者参考以下各实施例的类似方法进行制备。128、实施例129、实施例1：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(化合物1)的合成130、131、步骤1：制备4-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲腈132、取4-溴吡啶-2-甲腈(5.0g，27.3mmol)、甲基亚磺酸钠(3.3g，32.7mmol)和碘化亚铜(15.6g，81.9mmol)加入到100ml二甲基亚砜中，氩气保护。100℃反应3h。冷却至室温，加入200ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝4:1)得目标化合物4.2g(收率84％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.04(d,j＝5.0hz,1h),8.19(s,1h),8.03(d,j＝5.0hz,1h),3.15(s,3h).133、步骤2：制备3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯134、取4-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲腈(4.2g，23.1mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸钠(5.7g，36.9mmol)和氯化锌(1.6g，11.5mmol)加入到200ml 1,2-二氯乙烷溶液中，加入n,n-二异丙基乙胺(300mg，2.3mmol)，120℃分水器回流10h。冷却至室温，加入200ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析(pe:ea(v；v)＝3:1)得目标化合物3g(收率48％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.94(d,j＝5.0hz,1h),8.26(s,1h),7.86(d,j＝5.0hz,1h),5.49(s,1h),4.24(q,j＝7.1hz,2h),3.13(s,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h).135、步骤3：制备3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯136、取3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(3g，11.1mmol)、氢氧化钯(450mg)和醋酸(7ml)加入到100ml甲醇溶液中，氢气作用下，室温反应5h，抽滤，滤液旋干得3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯2.5g(收率83％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.77(d,j＝5.0hz,1h),7.87(s,1h),7.61(d,j＝5.0hz,1h),4.48(m,1h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),3.02(s,3h),2.86(m,1h),2.69(m,1h),1.20(t,j＝7.1hz,3h).137、步骤4：制备3-甲酰胺基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯138、取3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.5g，9.2mmol)加入到20ml甲酸，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲酸，得目标化合物2.5g(收率91％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.75(d,j＝5.0hz,1h),8.26(s,1h),7.99(s,1h),7.81(s,1h),7.66(d,j＝5.0hz,1h),5.72–5.48(m,1h),4.03(q,j＝7.1hz,2h),3.16–3.11(m,1h),3.02(s,3h),2.88–2.83(m,1h).139、步骤5：制备2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯140、取3-甲酰胺基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(2.5g，8.3mmol)加入到50ml甲苯溶液中，加入三氯氧磷(5.1g，33.3mmol)，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲苯，加入饱和碳酸氢钠溶液，将ph调至8，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝4:1)得2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯1.4g(收率59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.21(s,1h),8.12(s,1h),7.94(d,j＝7.4hz,1h),6.87(d,j＝7.4hz,1h),4.13(q,j＝7.2hz,2h),3.94(s,2h),3.02(s,3h),1.22(t,j＝7.2hz,3h).141、步骤6：制备2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯142、取2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(1.4g，4.9mmol)加入到20ml dmf溶液中，加入nbs(1.1g，5.4mmol)，55℃反应2h。冷却至室温，加入100ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝4:1)得2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯1.3g(收率72％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13–8.07(m,1h),7.87(d,j＝7.5hz,1h),6.97(d,j＝7.5hz,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),3.92(s,2h),3.03(s,3h),1.22(t,j＝7.1hz,3h).143、步骤7：制备2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯144、取2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(150mg，0.43mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(82mg，0.52mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(31mg，0.043mmol)和碳酸钠(91mg，0.86mmol)加入到20ml甲苯和1ml水中，氩气保护。回流反应3h。冷却至室温，加入50ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝4:1～2:1)纯化得2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯160mg(收率94％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.34–8.19(m,2h),7.39–7.30(m,2h),7.02–7.00(m,1h),6.98–6.91(m,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),4.05(s,2h),3.11(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).145、实施例2：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸(化合物2)的合成146、147、将氢氧化锂(55mg，1.3mmol)加入到0.7ml水和0.7ml乙醇混合液中，加入2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(50mg，0.13mmol)。室温反应1h。旋去乙醇，用1n hcl调ph到6，至有固体析出，抽滤，水洗滤饼，干燥得目标化合物42mg(收率88％)。1h nmr(400mhz,methanol-d4):δ8.53–8.51(m,1h),8.34(s,1h),7.60–7.41(m,2h),7.24–7.05(m,2h),4.09(s,2h),3.18(s,3h).148、实施例3：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙烷-1-醇(化合物3)的合成149、150、取2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(50mg，0.13mmol)加入到5ml四氢呋喃溶液中，缓慢滴入1n的三仲丁基硼氢化锂(0.26ml)。室温反应1h，饱和氯化铵淬灭反应，加入20ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v；v)＝1:1)纯化得目标化合物32mg(收率70％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.24(d,j＝7.5hz,1h),8.21(s,1h),7.35–7.32(m,2h),7.01–6.90(m,2h),4.24(s,1h),4.07(t,j＝5.7hz,2h),3.18(t,j＝5.7hz,2h),3.09(s,3h).151、实施例4：2-(3-(3-氰基-5-氟苯基)-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(化合物4)的合成152、153、合成方法参考实施例1，将实施例1中步骤7的原料(3,5-二氟苯)硼酸替换成(3-氰基-5-氟苯基)硼酸。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.31–8.22(m,2h),7.93(s,1h),7.82–7.79(m,1h),7.479–7.45(m,1h),7.09–7.07(m,1h),4.22(q,j＝7.2hz,2h),4.05(s,2h),3.12(s,3h),1.31(t,j＝7.2hz,3h).154、实施例5：2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(化合物5)的合成155、156、157、步骤1：制备3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙酯158、合成方法参考实施例1的步骤2，将4-(甲基磺酰基)吡啶-2-甲腈替换成4-溴吡啶腈。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.44(d,j＝5.3hz,1h),7.92(s,1h),7.51(d,j＝5.3hz,1h),5.30(s,1h),4.20(q,j＝6.9hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).159、步骤2：制备3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯160、取3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙烯酸乙酯(11.2g，41.3mmol)加入到50ml冰醋酸中，分批加入硼氢化钠(4.7g，124mmol)。室温反应12h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入200ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v/v)＝1:1)纯化得目标化合物3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯9.4g(84％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.36(d,j＝5.2hz,1h),7.59(s,1h),7.34(d,j＝5.3hz,1h),4.41–4.38(m,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),2.88–2.83(m,1h),2.79–2.67(m,1h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).161、步骤3：制备3-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲酰胺丙酸乙酯162、合成方法参考实施例1的步骤4，将3-氨基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯替换成3-氨基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),7.55–7.46(m,2h),7.46–7.37(m,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.73–3.55(m,1h),3.40–3.34(m,1h),2.79–2.61(m,1h),1.33(t,j＝7.1hz,3h).163、步骤4：制备2-(7-溴代咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯164、合成方法参考实施例1的步骤5，将3-甲酰胺基-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)丙酸乙酯替换成3-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲酰胺丙酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.03(s,1h),7.73(d,j＝7.4hz,1h),7.63(s,1h),6.59(d,j＝7.4hz,1h),4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.87(s,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).165、步骤5：制备2-(7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯166、取2-(7-溴代咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯(283mg，1mmol)、2-噻吩硼酸(192mg，1.5mmol)、[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.1mmol)和碳酸钠(106mg，2mmol)加入到30ml甲苯和3ml水的混合液中，氩气保护。回流反应2h。冷却至室温，加入50ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物柱层析(pe:ea＝2:1～1:1)纯化得目标化合物2-(7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯267mg(收率93％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.11(s,1h),7.88(d,j＝7.4hz,1h),7.60(s,1h),7.32–7.29(m,2h),7.10–7.06(m,1h),6.86(d,j＝7.4hz,1h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),3.94(s,2h),1.28(t,j＝7.3hz,3h).167、步骤6：制备2-(3-溴-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯168、合成方法参考实施例1的步骤6，将2-(7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯替换成2-(7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.75(d,j＝7.5hz,1h),7.51(s,1h),7.27–7.24(m,2h),7.07–7.01(m,1h),6.88(d,j＝7.5hz,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.87(s,2h),1.21(t,j＝7.2hz,3h).169、步骤7：制备2-(3-(3,5-二氟苯基)-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯170、合成方法参考实施例1的步骤7，将2-(3-溴-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯替换成2-(3-溴-7-(噻吩-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)乙酸乙酯。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(d,j＝7.5hz,1h),7.60(s,1h),7.29–7.24(m,4h),7.05–7.02(m,1h),6.86(d,j＝7.5hz,1h),6.82–6.76(m,1h),4.14(q,j＝7.1hz,2h),3.93(s,2h),1.22(d,j＝7.1hz,3h).171、实施例6：7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物6)的合成172、173、步骤1：制备4-溴-3-甲基吡啶1-氧化物174、取4-溴-3-甲基吡啶盐酸盐(10g，48mmol)加入到200ml二氯甲烷溶液中，分批加入间氯过氧苯甲酸(12.4g，72mmol)。室温反应12h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入200ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(dcm～dcm:ea(v:v＝1:1))得目标化合物6.4g(收率71％)。ms(esi),m/z:m+189.1。175、步骤2：制备4-溴-3-甲基吡啶-2-腈176、取4-溴-3-甲基吡啶1-氧化物(6.4g，34mmol)溶于100ml dmf中，分别加入三甲基氰硅烷(4.0g，41mmol)、三乙胺(6.9g，68mmol)和二甲氨基甲酰氯(3.8g，36mmol)，加热至100℃，反应5h。冷却至室温，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入200ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝10:1)得目标化合物4-溴-3-甲基吡啶-2-腈3.5g(收率52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.32(d,j＝5.1hz,1h),7.71(d,j＝5.1hz,1h),2.66(s,3h).177、步骤3：制备(4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲胺178、取制备4-溴-3-甲氧基吡啶-2-腈(3.5g，17.8mmol)溶于100ml无水thf中，0℃缓慢滴入硼烷四氢呋喃溶液(1n，53ml，53mmol)，室温反应12h。缓慢滴入甲醇淬灭反应，室温搅拌1h，旋去有机溶液得目标化合物(4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲胺3.5g(收率99％)。ms(esi),m/z:m+202.1。179、步骤4：制备n-((4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺180、取(4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲胺(740mg，3.7mmol)溶于100ml二氯甲烷中，分别加入3,5-二氟苯甲酸(701mg，4.4mmol)、n,n,n′,n′-四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟(2.8g，7.4mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.9g，14.8mmol)。室温反应12h。加入100ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝7:1)纯化得目标化合物n-((4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺341mg(收率27％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(d,j＝5.2hz,1h),8.21(d,j＝5.2hz,1h),7.45–7.42(m,2h),7.30(d,j＝5.3hz,1h),7.00–6.94(m,1h),4.70(s,2h),2.41(s,3h).181、步骤5：制备7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶182、取n-((4-溴-3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺(341mg，1mmol)加入到50ml甲苯溶液中，加入三氯氧磷(1.53g，10mmol)，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲苯，加入饱和碳酸氢钠溶液，将ph调至8，加50ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用柱层析(pe:ea(v:v)＝10:1)纯化得7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶270mg(收率83％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(d,j＝7.5hz,1h),7.53(s,1h),7.37–7.29(m,2h),6.91–6.86(m,1h),6.64(d,j＝7.5hz,1h),2.50(s,3h).183、步骤6：制备7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-醇184、取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.31mmol)加入到20ml1,4-二氧六环溶液中，加入二氧化硒(344mg，3.1mmol)，叔丁基过氧化氢(含量70％，溶于水中，400mg，3.1mmol)，50℃反应5h。冷却至室温，倒入10ml冰水淬灭反应。垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析(pe:ea(v:v)＝5:1)得7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑[1,5-a]吡啶-1-醇58mg(收率55％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ11.69(s,1h),8.39(d,j＝5.1hz,1h),7.61(d,j＝5.1hz,1h),7.53–7.42(m,2h),7.10–7.05(m,1h),2.90(s,3h).185、实施例7：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物7)的合成186、187、步骤1：1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶的合成188、取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(32mg，0.1mmol)加入到20ml四氯化碳溶液中，加入n-溴代丁二酰亚胺(40mg，0.2mmol)和过氧化苯甲酰(2.4mg，0.01mmol)，氩气保护，回流反应2h。冷却至室温，加10ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶21mg(收率55％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝7.6hz,1h),7.28–7.25(m,2h),6.98–6.90(m,1h),6.68(d,j＝7.6hz,1h),5.09(s,2h).189、步骤2：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯的合成190、取1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(21mg，0.043mmol)加入到3ml乙腈溶液中，加入乙酸(5mg，0.081mmol)和三乙胺(10mg，0.1mmol)，60℃反应1h。旋去有机溶液。获得(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯粗品。191、步骤3：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的合成192、将(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯粗品溶于3ml甲醇，氢氧化钠(42mg，1.04mmol)，回流1h。冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝5:1)得目标化合物(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物7)10mg(收率56％)。1h nmr(400mhz,meoh-d4):δ8.36(d,j＝7.6hz,1h),7.42–7.39(m,2h),7.18–7.09(m,1h),6.82(d,j＝7.6hz,1h),5.18(s,2h).193、实施例8：2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物8)的合成194、195、取7-溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(210mg，0.52mmol)加入到20ml二甲基亚砜溶液中，加入甲基亚磺酸钠(80mg，0.78mmol)和碘化亚铜(494mg，2.6mmol)，氩气保护，100℃反应12h。冷却至室温，倒入冰水淬灭。垫硅藻土抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗三次，萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物8)160mg(收率76％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.19(d,j＝7.6hz,1h),7.94(s,1h),7.37–7.32(m,2h),7.22(d,j＝7.6hz,1h),6.97–6.93(m,1h),3.13(s,3h),2.91(s,3h).196、实施例9：1-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物9)的合成197、198、199、取2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.32mmol)加入到20ml四氯化碳溶液中，加入n-溴代丁二酰亚胺(68mg，0.34mmol)，过氧化苯甲酰(3.8mg，0.015mmol)，氩气保护，回流反应2h。冷却至室温，加入20ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物1-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物9)50mg(收率40％)。1h nmr(400mhz,methanol-d4):δ8.39(d,j＝7.8hz,1h),7.45(d,j＝6.3hz,2h),7.28–7.07(m,2h),3.20(s,3h),3.16(s,3h).200、实施例10：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物10)的合成201、202、合成方法参考实施例6的步骤6，将7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶替换成2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.47(s,1h),8.78(d,j＝4.9hz,1h),8.26(d,j＝4.9hz,1h),7.53–7.43(m,2h),7.11–7.07(m,1h),3.22(s,3h),3.19(s,3h).203、实施例11：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(化合物11)的合成204、205、206、取三氯氧磷(742mg，4.5mmol)到10ml封管中，将封管置于冰水浴中。2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(100mg，0.32mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(330mg，4.5mmol)，将混合物缓慢滴入封管中。加热至100℃，反应3h。冷却至室温，加20ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝4:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(化合物11)98mg(收率87％)。1hnmr(600mhz,cdcl3):δ10.41–10.14(m,1h),8.27(d,j＝8.3hz,1h),7.55(d,j＝7.1hz,1h),7.39–7.31(m,2h),7.04(t,j＝8.3hz,1h),3.32(s,3h),3.23(s,3h).207、实施例12：(3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲醇(化合物12)的合成208、209、取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(50mg，0.14mmol)加入到5ml超干四氢呋喃中，缓慢加入硼氢化钠(27mg，0.71mmol)。室温反应1h，缓慢滴加饱和氯化铵淬灭反应。加入10ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，柱层析(pe:ea(v:v)＝2:1)得目标化合物(3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲醇(化合物12)44mg(收率89％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝7.6hz,1h),7.37–7.28(m,2h),7.24(s,1h),7.03–6.92(m,1h),5.15(s,2h),3.14(s,3h),3.09(s,3h).210、实施例13：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸(化合物13)的合成211、212、取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(50mg，0.14mmol)加入到2ml叔丁醇和1ml 2-甲基-2-丁烯中。将次氯酸钠(66mg，0.78mmol)和磷酸氢钠一水合物(94mg，0.78mmol)溶于2ml水中，缓慢滴入到混合物中，室温反应12h。加入10ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea＝1:1-dcm:meoh＝20:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸(化合物13)27mg(收率53％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4):δ8.28(s,1h),7.45–7.34(s,3h),7.12(t,j＝9.0hz,1h),3.23(s,3h),3.17(s,3h).213、实施例14：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(化合物14)的合成214、215、216、取2-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸(25mg，0.07mmol)加入到1ml dcm和0.5ml meoh中，冰浴下，缓慢滴加三甲基硅烷化重氮甲烷(39mg，0.34mmol)，室温反应2h。加入10ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea＝2:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-羧酸甲酯(化合物14)9mg(收率34％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.21(d,j＝7.5hz,1h),7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.36–7.30(m,2h),7.04–6.96(m,1h),4.03(s,3h),3.23(s,3h),3.20(s,3h).217、实施例15：7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物15)的合成218、219、步骤1：制备1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶220、合成方法参考实施例7的步骤1，将7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶替换成7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ8.02(d,j＝7.5hz,1h),7.30–7.27(m,2h),6.92–6.89(m,1h),6.64(d,j＝7.5hz,1h),2.80(s,3h).221、步骤2：制备7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶222、合成方法参考实施例8的合成，将7-溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶替换成1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。1h nmr(400mhz,methanol-d4):δ8.43–8.32(m,1h),7.49(d,j＝6.8hz,2h),7.24–7.12(m,1h),7.02(d,j＝7.5hz,1h),3.46(s,3h),2.86(s,3h).223、实施例16：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1,7-双(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物16)的合成224、225、合成方法参考实施例8的合成，将7-溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶替换成1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶。采用该条件，也可同时得到7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-1,7-双(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(收率11％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(dd,j＝7.5,0.9hz,1h),7.50(d,j＝7.5hz,1h),7.31–7.29(m,2h),7.06–7.00(m,1h),3.58(s,3h),3.31(s,3h),3.18(s,3h).226、实施例17：3-氟-5-(1-(羟基甲基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲腈(化合物17)的合成227、228、合成方法参考实施例12的合成，将3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛替换成3-氟-5-(1-甲酰基-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲腈。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.28(d,j＝7.6hz,1h),8.01(s,1h),7.89(d,j＝9.4hz,1h),7.68(d,j＝8.3hz,1h),6.79(d,j＝7.6hz,1h),4.96(s,2h),3.34(s,3h),2.75(s,3h).229、实施例18：(3-(3,5-二氟苯基))-7-(甲磺酰基)咪唑[1,5-a]吡啶-1-基)甲醇(化合物18)的合成230、231、起始原料为4-溴吡啶-2-甲腈，合成方法依次参考实施例6的步骤3、4、5，实施例8，实施例11和实施例12。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.39(s,1h),8.28(d,j＝7.6hz,1h),7.38–7.32(m,2h),7.15–7.05(m,1h),7.00–6.95(m,1h),5.07(s,2h),3.11(s,3h).232、实施例19：3-(3,5-二氟苯基)-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物19)的合成233、234、起始原料为4-溴吡啶-2-甲腈，合成步骤依次参考实施例6的步骤3、4、5，实施例8和实施例6的步骤6。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ11.21(s,1h),8.99(d,j＝5.0hz,1h),8.79(s,1h),8.15(d,j＝5.0hz,1h),7.57–7.47(m,2h),7.14–7.09(s,1h),3.18(s,3h).235、实施例20：(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(化合物20)的合成236、237、步骤1：制备3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶238、取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(143mg，0.46mmol)加入到5ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入甲硫醇钠(39mg，0.56mmol)，100℃反应4h。冷却至室温，加入20ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化得3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶120mg(收率89％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.06(d,j＝7.5hz,1h),7.54(s,1h),7.43(s,1h),7.23–7.19(m,1h),7.02–7.00(m,1h),6.63(d,j＝7.5hz,1h),2.55(s,3h),2.50(s,3h).239、步骤2：制备(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇240、取(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲硫基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醇(27.5mg，0.1mmol)加入到5ml 1,4-二氧六环中，加入二氧化硒(27mg，0.24mmol)，100℃反应2h。冷却至室温，加入10ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物10mg(收率32％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ11.63(s,1h),8.39(d,j＝5.4hz,1h),7.60(d,j＝5.4hz,2h),7.39–7.31(m,1h),7.17–7.15(m,1h),2.89(s,3h),2.55(s,3h).241、实施例21：3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲磺酰基)-1-硝基咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物21)的合成242、243、取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(79mg，0.26mmol)加入到5ml乙腈中，氩气保护。将四氟硼酸亚硝(90mg，0.77mmol)溶于5ml乙腈中，滴入到混合体系中，室温反应2h。1ml乙醇淬灭反应，加入20ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物(收率41％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.18–8.10(m,2h),7.87–7.78(m,2h),7.06(d,j＝7.4hz,1h),3.15(s,3h),2.85(s,3h).244、实施例22：3-(3,5-二氟苯基)-1-氟-8-甲基-7-(甲磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(化合物22)的合成245、246、取3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基-7-(甲基磺酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶(127mg，0.41mmol)加入到5ml n,n-二甲基甲酰胺中，氩气保护。将1-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟化硼(187mg，0.82mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺中，滴入到混合体系中，60℃反应2h。冷却至室温，加入1n氢氧化钠溶液2ml，加入20ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)纯化得目标化合物66mg(收率47％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ8.11(s,1h),7.97(d,j＝7.5hz,1h),7.75(d,j＝9.0hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),6.65–6.64(m,1h),3.12(d,j＝2.6hz,3h),2.57(s,3h).247、实施例23：3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(化合物23)的合成248、249、250、步骤1：制备3-溴-2-(溴甲基)吡啶251、取2-甲基-3-溴吡啶(5g，29mmol)加入到100ml四氯化碳溶液中，加入n-溴代丁二酰亚胺(7.7g，43.6mmol)和过氧化苯甲酰(1.87g，5.8mmol)，氩气保护，回流反应12h。冷却至室温，加入100ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物2.4g(收率33％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ8.54(d,j＝3.7hz,1h),8.01–7.85(m,1h),7.13–7.12(m,1h),4.72(s,2h).252、步骤2：制备n-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺253、取3-溴-2-(溴甲基)吡啶(2.4g，9.5mmol)和3,5-二氟苯甲酰胺(1.6g，10.5mmol)加入到100ml无水四氢呋喃溶液中，分批加入氢化钠(60％，573mg，14.3mmol)回流反应24h。冰水浴中冷却，缓慢滴入饱和氯化铵淬灭反应。加入100ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝5:1)纯化得目标化合物1.38g(收率44％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.55–8.54(m,1h),8.01(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.50–7.39(m,2h),7.23–7.16(m,1h),7.03–6.91(m,1h),4.79(d,j＝3.9hz,2h).254、步骤3：制备8-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶255、取n-((3-溴吡啶-2-基)甲基)-3,5-二氟苯甲酰胺(1.38g，4.2mmol)加入到50ml甲苯溶液中，加入三氯氧磷(6.48g，42mmol)，100℃回流12h。冷却至室温，旋去甲苯，加入饱和碳酸氢钠溶液，将ph调至8，加入100ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物1.06g(收率81％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.23(d,j＝7.2hz,1h),7.68(s,1h),7.35–7.33(m,2h),7.02(d,j＝6.9hz,1h),6.97–6.82(m,1h),6.55(t,j＝7.1hz,1h).256、步骤4：制备3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯257、取8-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(1.06g，3.43mmol)、二(氰基苯)二氯化钯(31mg，0.082mmol)、1,1'-双(二-苯基膦基)二茂铁(114mg，0.21mmol)和三乙胺(694mg，6.86mmol)加入到50ml乙醇中，充入一氧化碳(15bar)，140℃反应12h。冷却至室温，缓慢放出一氧化碳气体。加入100ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v/v)＝5:1)纯化得3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯0.93g(收率89％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.41(d,j＝7.1hz,1h),8.11(d,j＝0.9hz,1h),7.68–7.66(m,1h),7.35–7.33(m,2h),6.94–6.88(m,1h),6.74(t,j＝7.0hz,1h),4.48(q,j＝7.2hz,2h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).258、实施例24：(3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物24)的合成259、260、取3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(400mg，1.32mmol)加入到30ml超干四氢呋喃中，缓慢滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/l，1ml，2.64mmol)。室温反应1h。缓慢滴加水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea＝3:1)纯化得目标化合物320mg(收率93％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.21(d,j＝7.2hz,1h),7.64(s,1h),7.41–7.30(m,2h),6.91–6.86(m,2h),6.69(t,j＝6.9hz,1h),4.92(s,2h).261、实施例25：3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-羧酸(化合物25)的合成262、263、取3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(52mg，0.17mmol)加入到2ml四氢呋喃中，滴入2n的氢氧化钠2ml，室温反应1h。旋去四氢呋喃溶液，稀盐酸调ph至7，抽滤，滤饼水洗三次，干燥得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-羧酸(化合物25)40mg(收率86％)。1h nmr(600mhz,dmso-d6):δ8.77(d,j＝7.2hz,1h),7.95(s,1h),7.65(d,j＝6.7hz,1h),7.59–7.57(m,2h),7.45–7.30(m,1h),6.89(t,j＝7.0hz,1h).264、实施例26：3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-甲醛(化合物26)的合成265、266、取(3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(220mg，0.85mmol)加入到10ml二氯甲烷中，加入dess martin试剂(726mg，1.7mmol)，室温反应3h。加入20ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝4:1)纯化得目标化合物3-(3,5-二氟苯基)咪唑[1,5-a]吡啶-8-甲醛(化合物26)204mg(收率93％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ10.06(s,1h),8.46(d,j＝7.2hz,1h),8.29(s,1h),7.44(d,j＝6.2hz,1h),7.34(d,j＝5.8hz,2h),6.96–6.89(m,1h),6.85(t,j＝6.9hz,1h).267、实施例27：(1,7-二溴-3-(3-氯-5-氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物27)的合成268、269、合成方法参考实施例6的步骤1-5和实施例7的步骤1-3，将实施例6中步骤4的3,5-二氟苯甲酸替换成3-氯-5-氟苯甲酸。1h nmr(600mhz,methanol-d4):δ8.36(d,j＝7.5hz,1h),7.67(d,j＝1.8hz,1h),7.54–7.52(m,1h),7.41–7.39(m,1h),6.85(d,j＝7.5hz,1h),5.21(s,3h).270、实施例28：3-氟-5-(8-(羟甲基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苄腈(化合物28)的合成271、272、合成方法参考实施例6的步骤1-5和实施例23的步骤6，起始原料为4-甲基-3-溴吡啶。步骤7：制备3-氟-5-(8-(羟甲基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苄腈273、取3-(3-氰基-5-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(32mg，0.1mmol)加入到2ml无水甲苯中。将硼氢化锂(4.4mg，0.2mmol)溶于1ml无水乙醚中，缓慢滴入反应体系中，由室温升至100℃，温度稳定后继续反应半小时。冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝3:1)纯化得目标化合物3-氟-5-(8-(羟甲基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苄腈(化合物28)18mg(收率64％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ7.83–7.74(m,2h),7.25–7.24(m,2h),7.08–6.99(m,1h),6.62(d,j＝7.3hz,1h),4.90(s,2h),2.38(s,3h).274、实施例29：(3-(3,5-二氟苯基)-7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物29)的合成275、276、合成方法参考实施例28，将步骤4中的3-氟-5-氰基苯甲酸替换成3，5-二氟苯甲酸。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.14(d,j＝7.3hz,1h),7.62(s,1h),7.33–7.30(m,2h),6.95–6.77(m,1h),6.52(d,j＝7.3hz,1h),4.91(s,2h),2.37(s,3h).277、实施例30：(1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物30)的合成278、279、步骤1：制备1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯280、取3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯(52mg，0.17mmol)加入到5ml二氯甲烷中，加入nbs(36mg，0.2mmol)，室温反应3h。二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝6:1)纯化得目标化合物41mg(收率62％)。ms(esi),m/z:m+383.0。281、步骤2：制备(1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇282、合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.19(d,j＝7.2hz,1h),7.33–7.30(m,2h),7.00–6.82(m,2h),6.69(t,j＝6.9hz,1h),5.14(d,j＝6.0hz,2h).283、实施例31：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物31)的合成284、285、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝5.1hz,1h),7.87(s,1h),7.76(d,j＝8.6hz,1h),7.61(d,j＝5.2hz,1h),7.54(t,j＝8.0hz,1h),5.41(s,2h).286、实施例32：(1-溴-7-氯-3-(3,4-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物32)的合成287、288、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3,4-二氟苯甲酸反应。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.6hz,1h),7.61–7.56(m,1h),7.47–7.50(m,1h),7.38–7.34(m,1h),6.68(d,j＝7.6hz,1h),5.26(s,2h).289、实施例33：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物33)的合成290、291、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3-氟-4-三氟甲基苯甲酸反应。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝7.6hz,1h),7.80(t,j＝7.7hz,1h),7.65(t,j＝9.0hz,2h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),5.28(s,2h).292、实施例34：(1-溴-7-氯-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物34)的合成293、294、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与2-氟-5-三氟甲基苯甲酸反应。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(dd,j＝6.3,2.3hz,1h),7.83–7.78(m,1h),7.64(dd,j＝7.6,4.4hz,1h),7.41(t,j＝9.2hz,1h),6.74(d,j＝7.5hz,1h),5.29(s,2h).295、实施例35：(1-溴-7-氯-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物35)的合成296、297、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3-三氟甲基苯甲酸反应。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.7hz,1h),8.02(d,j＝2.7hz,1h),7.93(d,j＝7.7hz,1h),7.76(d,j＝7.9hz,1h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),6.70(d,j＝7.5hz,1h),5.27(s,2h).298、实施例36：(1-溴-7-氯-3-(2,3-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物36)的合成299、300、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与2,3-二氟苯甲酸反应。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝3.9hz,1h),7.59–7.35(m,3h),7.35–7.30(m,1h),5.36(s,2h).301、实施例37：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物37)的合成302、303、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3-氟-5-甲氧基苯甲酸反应。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝8.7hz,1h),7.38(t,j＝2.2hz,2h),7.16(d,j＝2.5hz,1h),7.14(d,j＝2.5hz,1h),5.42(s,2h),4.00(s,3h).304、实施例38：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲胺(化合物38)的合成305、306、307、步骤1：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲胺的合成308、取双(叔丁氧羰基)胺(186mg，0.85mmol)溶于5ml dmf溶液中，加入叔丁醇钾(128mg，1.1mmol)，室温反应1h。将1,7-二溴-8-(溴甲基)-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶(300mg，0.57mmol)溶解到10ml四氢呋喃溶液中，将其缓慢滴加至混合体系中，65℃反应12h。冷却至室温，加50ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝5:1)纯化得中间体85mg(收率26％)。将中间体溶于5ml 1,4-二氧六环溶液，1n hcl室温反应2h，旋去有机溶液。使用石油醚：乙酸乙酯＝5：1进行重结晶，得(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲胺38mg(69％)。1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.89(s,1h),7.54–7.44(m,3h),7.28–7.20(m,1h),5.15(s,2h),3.68(s,2h).309、实施例39：(1-溴-7-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物39)的合成310、311、起始原料为4-氯-3-甲基吡啶盐酸盐，合成方法依次参考实施例6中步骤1-3，获得中间体：(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺，然后与3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸反应，合成方法依次参考实施例6中的步骤4、5和实施例7的合成，其中步骤4为(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺与3,5-二氟苯甲酸反应。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝7.6hz,1h),7.28(d,j＝5.7hz,2h),7.02–6.85(m,1h),6.68(d,j＝7.6hz,1h),5.20(s,2h).312、实施例40：1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物40)的合成313、314、步骤1：制备(e)-3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯315、乙酰乙酸乙酯(106.2g，0.7mol)，3-氨基丙酸乙酯(91.0g，0.7mol)和碳酸钾(232.2g，1.7mol)溶于500ml甲苯中，120℃分水12h。冷却至室温。抽滤，dcm洗涤。真空浓缩得到黄色液体(150.0g，72.1％)。316、步骤2：制备2-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯317、(e)-3-((3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁-2-烯酸乙酯(150g，0.6mol)溶于甲苯，分批加入nah(22.6g，0.9mol)回流反应12h。然后冷却至室温，用15％盐酸溶液将ph调节至4-5。ea萃取，旋干得黄色固体(48.0g，40.0％)。318、步骤3：制备2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯319、2-甲基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-3-羧酸乙酯(48g，0.2mol)和pb(oac)4(295.0g，0.7mol)溶于乙酸，120℃回流12h。然后冷却至室温，旋去乙酸，ea萃取，层柱析(ea:pe＝1:3)分离，得到黄色固体(12.5g，27.4％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.06(d,j＝9.5hz,1h),6.44(d,j＝9.6hz,1h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),2.75(s,3h),1.38(t,j＝7.1hz,3h).320、步骤4：制备4-氯-2-甲基烟酸乙酯321、2-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(12.5g，70.0mmol)溶于三氯氧磷，110℃回流12h。然后冷却至室温，旋去三氯氧磷，ea萃取，层柱析(ea:pe＝1:5)分离，得到黄色固体(9.0g，62.9％)。322、步骤5：制备2-(溴甲基)-4-氯烟酸乙酯323、4-氯-2-甲基烟酸乙酯(9.0g，43.5mmol)，nbs(8.4g，47.7mmol)和bpo(1.05g，4.2mmol)溶于四氯化碳，氩气保护，65℃反应12h。然后冷却至室温，旋去四氯化碳，ea萃取，层柱析(ea:pe＝1:10)分离，得到黄色固体(12.0g，90.1％)。324、步骤6：制备2-(氨基甲基)-4-氯烟酸乙酯325、双(叔丁氧羰基)胺(2.28g，10.5mmol)和叔丁醇钾(1.5g，13.8mmol)溶于thf，室温反应1h。然后将2-(溴甲基)-4-氯烟酸乙酯(2.0g，6.9mmol)加入反应体系，65℃回流12h。然后冷却至室温，加入水，ea萃取，层柱析(ea:pe＝1:10)分离，得到黄色固体(1.8g，62.5％)。将中间体溶于5ml 1,4-二氧六环溶液，1n hcl室温反应4h，旋去有机溶液。然后旋去1，4-二氧六环，干燥，得到白色固体(0.9g，96％)。326、步骤7：制备4-氯-2-((3-氟-5-甲基苯甲酰胺)甲基)烟酸乙酯327、2-(氨基甲基)-4-氯烟酸乙酯(500mg，2.3mmol)，3-氟-5-甲基苯甲酸(374mg，2.3mmol)，edci(643mg，3.4mmol)和dmap(311mg，2.6mmol)溶于dcm，室温反应6h。然后加入水，dcm萃取，层柱析(ea:pe＝1:3)分离，得到黄色固体(240mg，29.3％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.32(d,j＝8.3hz,1h),7.50(s,1h),7.39(d,j＝8.3hz,2h),7.06(d,j＝9.3hz,1h),5.12(d,j＝4.8hz,2h),4.47(q,j＝7.1hz,2h),2.45(s,3h),1.46(t,j＝7.1hz,3h).328、步骤8：制备7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯329、4-氯-2-((3-氟-5-甲基苯甲酰胺)甲基)烟酸乙酯(240mg，0.68mmol)溶于甲苯，加入三氯氧磷(10ml)，110℃反应12h。然后旋去甲苯和三氯氧磷，ea萃取，层柱析(ea:pe＝1:3)，得到黄色固体(160mg，29.3％)。330、步骤9：制备1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯331、7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(160mg，0.72mmol)和nbs溶于dcm，室温反应4h。然后加水，dcm萃取，层柱析(ea:pe＝1:5)分离，得到黄色固体(170mg，54.1％)。1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.16(s,1h),7.11(dd,j＝7.2,1.5hz,1h),7.05–1.03(m,2h),6.74(dd,j＝7.2,1.5hz,1h),4.51(q,j＝7.2,2h),2.42(s,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).332、实施例41：(1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物41)的合成333、334、合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(s,1h),7.02(t,j＝9.2hz,2h),6.95–6.82(m,1h),6.73–6.62(m,1h),5.17(s,2h),2.42(s,3h).335、实施例42：1-溴-7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸(化合物42)的合成336、337、合成方法参考实施例25，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成7-氯-3-(3-氟-5-甲基苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.32(d,j＝7.3hz,1h),7.17(s,1h),7.04(t,j＝8.1hz,2h),6.76(d,j＝7.2hz,1h),2.43(s,3h).338、实施例43：3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-基)-1-溴-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物43)的合成339、340、合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝1.3hz,1h),7.90(dd,j＝9.2,1.2hz,1h),7.64(dd,j＝9.3,1.4hz,1h),7.20(d,j＝7.1hz,1h),6.85(d,j＝7.1hz,1h),4.54(q,j＝7.2hz,2h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).341、实施例44：1-溴-7-氯-3-(萘-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物44)的合成342、343、合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成2-萘甲酸。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝1.7hz,1h),7.96–7.86(m,3h),7.63–7.57(m,3h),7.12(d,j＝7.1hz,1h),6.72(d,j＝7.1hz,1h),4.53(q,j＝7.1hz,2h),1.49(t,j＝7.2hz,3h).344、实施例45：(1-溴-7-氯-3-(萘-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物45)的合成345、346、合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-7-氯-3-(萘-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝1.8hz,1h),7.92–7.88(m,4h),7.69–7.51(m,3h),6.89(d,j＝7.1hz,1h),6.69(d,j＝7.1hz,1h),5.19(s,2h).347、实施例46：1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物46)的合成348、349、合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成3-(甲基磺酰基)苯甲酸。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝1.8hz,1h),8.08(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),7.87(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.17(d,j＝7.2hz,1h),6.79(d,j＝7.2hz,1h),4.53(q,j＝7.1hz,2h),3.11(s,3h),1.48(t,j＝7.2hz,3h).350、实施例47：(1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物47)的合成351、352、合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.17–7.98(m,2h),7.89–7.82(m,1h),7.67(t,j＝7.8hz,1h),6.96(d,j＝7.1hz,1h),6.75(d,j＝7.1hz,1h),5.20(s,2h),3.11(s,3h).353、实施例48：(7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物48)的合成354、355、步骤1：制备7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯356、将1-溴-7-氯-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(80mg，0.18mmol)溶于2ml dmf中。分别加入三甲基环三硼氧烷(27mg，0.22mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22mg，0.027mol)和碳酸钾(74mg，0.54mol)。氩气保护，100℃反应3h。冷却至室温，加20ml水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝2:1)纯化得中间体30mg(收率43％)。357、步骤2：制备(7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇358、合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成7-氯-1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10–8.02(m,2h),7.84(d,j＝7.7hz,1h),7.67(t,j＝7.8hz,1h),7.20–7.06(m,1h),6.72(d,j＝6.6hz,1h),4.99(s,2h),3.09(d,j＝11.3hz,3h).359、实施例49：1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物49)的合成360、361、合成方法参考实施例40，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝1.3hz,2h),7.07(dd,j＝10.2,7.1hz,1h),6.71(dd,j＝7.1,3.9hz,1h),4.50(q,j＝7.1hz,2h),4.00(s,3h),1.46(t,j＝7.1hz,3h).362、实施例50：(1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物50)的合成363、364、合成方法参考实施例24，将原料3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-羧酸乙酯替换成1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70–7.65(m,2h),6.83(dd,j＝15.6,7.0hz,1h),6.67(dd,j＝7.1,4.0hz,1h),5.13(s,2h),4.00(s,3h).365、实施例51：1-溴-7-氯-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物51)的合成366、367、合成方法参考实施例40的步骤1-8，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成苯甲酸。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),7.64–7.52(m,3h),7.49–7.46(m,3h),6.73(d,j＝7.2hz,1h),4.50(q,j＝7.1hz,2h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).368、实施例52：1-溴-7-氯-3-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(化合物52)的合成369、370、合成方法参考实施例40的，将实施例40中的步骤7的原料3-氟-5-甲基苯甲酸替换成苯甲酸。2-(氨基甲基)-4-氯烟酸乙酯与苯甲酸，合成方法参考实施例40的合成。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.62–7.36(m,5h),7.09(d,j＝7.1hz,1h),6.70(d,j＝7.1hz,1h),4.51(q,j＝7.2hz,2h),1.47(t,j＝7.2hz,3h).371、实施例53：(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(化合物53)的合成372、373、合成方法详见实施例7的步骤2，得到(1,7-二溴-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(化合物53)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h),7.33–7.28(m,3h),7.02–6.94(m,1h),5.71(s,2h),2.17(d,j＝2.0hz,3h).374、实施例54：(7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(化合物54)的合成375、376、步骤1：7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶的合成377、取7-溴-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(323mg，1mmol)加入到20ml二氯甲烷溶液中，加入n-氯代丁二酰亚胺(200mg，1.5mmol)室温反应12h。加20ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物182mg(收率51％)。378、步骤2：7-溴-8-(溴甲基)-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶的合成379、取7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(182mg，0.508mmol)加入到20ml四氯化碳溶液中，加入n-溴代丁二酰亚胺(99mg，0.559mmol)和过氧化苯甲酰(12mg，0.05mmol)，氩气保护，回流反应5h。冷却至室温，加20ml水，二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，旋去有机溶液，残留物用硅胶柱层析(pe:ea(v:v)＝10:1)纯化得目标化合物56mg(收率25％)。380、步骤3：(7-溴-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇的合成381、合成方法参见实施例7的步骤3和步骤4，但以7-溴-8-(溴甲基)-1-氯-3-(3,5-二氟苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶为原料。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.70–7.64(m,1h),7.28(s,1h),6.96–6.91(m,1h),6.69(d,j＝7.6hz,1h),5.24(s,2h).382、实验例1383、体外活性实验：本发明采用luciferase检测技术验证本发明化合物对hif-2α基因表达的抑制或激动的作用。384、1、实验目的385、测定本发明化合物对786-o细胞中hif-2α基因表达的抑制或激动的作用。386、2、实验材料387、人透明细胞肾细胞(786-o)；含有10％胎牛血清(thermofisher,10099141c)的rpmi-1640培养基(thermofisher,c11875500bt)；96孔板透明板(corning，polo-00895)；双报告基因检测试剂盒(promeg,e1960)；opti-mem试剂(thermofisher,31985070)；lipo-fectamine 2000转染试剂(thermofisher,11668019)；重组质粒：pgl4.42 hre-luc2：500ng(miaolingbio,p3135)，pgl4.75 renilla：50ng(miaolingbio,p0211)；抑制剂阳性分子：pt-2385((s)-3-((2,2-二氟-1-羟基-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈)，激动剂阳性分子：zg2033(n-(3,5-二甲氧基苯基)苯并[d]异噻唑-3-胺)。388、3、实验方法389、人透明细胞肾细胞786-o细胞，用含有10％胎牛血清的rpmi-1640培养基培养。转染前一天将细胞制备于96孔板中，细胞密度为7000个/孔。贴壁生长24小时后进行瞬时转染，采用双报告基因共转染的方法，转染试剂为lipo-fectamine2000，用opti-mem试剂分别稀释转染试剂和质粒。pgl4.42 hre-luc2每孔500ng；pgl4.75 renilla每孔50ng，共转染5小时后加入不同浓度的化合物，孵育24小时后，采用luciferase双报告基因检测试剂盒，检测发光信号，每个样品3个复孔。数据处理：首先计算出每管的firefly luciferase/renilla luciferase的比值，再以control组的比值为单位1，即可得到不同处理组的相对luciferase活性，也就是该处理组基因转录的调控活性。采用graphpad计算抑制活性或激动活性。390、4、实验结果391、这些化合物采用luciferase实验测得的结果，表1列出具有抑制活性的化合物，其中“a”指的是ic50小于或等于1μm，“b”指的是ic50在1μm和5μm之间，“c”指的是ic50大于5μm。392、表2列出具有激动活性的化合物，其中“a”指的是ec50小于或等于1μm，“b”指的是ec50在1μm和5μm之间，“c”指的是ec50大于5μm。393、具体结果如表1和表2所示：394、表1395、 a pt2385,1,10,12,14,19,21,23 b 2,6,11,16,18 c 3,4,5,8,13,15,17,19,20,22,25,26,40,42,44,51 396、表1数据表明，本发明化合物具有良好的hif-2α蛋白转录水平的抑制活性。397、表2398、 a zg2033,7,27,31,32,33,35,37,39 b 9,24,30,34,45,52,53 c 28,29,36,38,41,43,46,47,48,49,50 399、表2数据表明，本发明化合物具有良好的hif-2α蛋白蛋白转录水平的激动活性。400、实验例2401、体外活性实验：本发明采用tr-fret检测技术验证本发明化合物对hif-2α蛋白与arnt蛋白结合的抑制或激动的作用。402、1、实验目的403、测定本发明化合物对hif-2α蛋白与arnt蛋白的抑制或激动的作用。404、2、实验材料，如表3所示：405、表3406、 试剂 供应商 货号 arnt(recombinant protein),flag-tag sino biological me14oc2821 hif-2αprotein pharmaron \ pt-2385 mce hy-12867 zg-2033 \ \ mab anti flag m2-eu cryptate cisbio 61fg2kla streptavidin-d2 cisbio 610sadab dmso sigma d8418 407、3、实验方法408、将检测缓冲液中flag-标记的arnt(sino-biological；me14oc2821)和his-标记的hif-2α(pharmaron inc)纯化蛋白复合物分配到384孔板中，加入化合物。在将mab antiflag m2-eu cryptate(cisbio，61fg2kla)和streptavidin-d2(cisbio，610sadab)以5nm添加到每个孔中之后，将板以1000rpm离心1分钟，并在室温下在黑暗中平衡板12h。读取板，在envision多标记板读取器(perkinelmer)上获得665nm/615nm的荧光比。抑制率/激动率计算公式：409、410、阳性对照的平均rr值。411、:阴性对照的平均rr值。412、4、实验结果413、表4列出具有抑制活性的化合物，其中“a”指的是在化合物浓度为100μm时，抑制效果大于或等于50％；“b”指的是在化合物浓度为100μm时，抑制效果介于0％到50％之间。414、表5列出具有激动活性的化合物，其中“a”指的是化合物浓度为100μm时，激动效果大于或等于50％；“b”指的是化合物浓度为100μm时，激动效果介于20％到50％之间。“c”指的是化合物浓度为100μm时，激动效果介于0到20％之间。415、表4416、417、表4数据表明，本发明化合物具有良好的hif-2α蛋白转录水平的抑制活性。418、表5419、 a 7,9,27,31,32,33,34,35,37,39,45,46 b zg2033,28,29,36,47,52 c 24,30,38,41,43,48,49,50,53 420、表5数据表明，本发明化合物具有良好的hif-2α蛋白蛋白转录水平的激动活性。421、本发明通过上述实施例来说明本发明化合物、组合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属
技术领域：
：的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12当前第1页12