一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法与流程

本发明涉及一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法。

背景技术：

1、二丁酰环磷腺苷钙为环磷腺苷(camp)酰化后成盐制得的产品。二丁酰环磷腺苷钙属于蛋白激酶致活剂，可用于心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，也可用于心肌炎、心源性休克，手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病。化合物结构如下：

2、

3、目前工业上合成二丁酰环磷腺苷钙的主要方法为cn 105566424b中，以环磷腺苷为原料，与三乙胺在非质子溶剂下制备环磷腺苷三乙胺盐，然后以丁酸酐为酰化剂，在有机非质子溶剂中合成二丁酰环磷腺苷钙，再经连续洗涤的方法、反向萃取得二丁酰环磷腺苷产品，生产周期为3-4天，粗品收率为78％-82％，产品总收率为70％-75％，产品纯度为98％-98.5％。但是，该工艺在水中经过反复萃取，容易水解，且酰化反应时间长，反应收率低，后处理复杂，产物纯度低。

4、因此，亟需提供一种生产周期短，有利于工业化生产的二丁酰环磷腺苷钙的制备方法，且二丁酰环磷腺苷钙的收率和纯度均较高。

技术实现思路

1、本发明主要是为了克服现有技术中二丁酰环磷腺苷钙的制备方法存在的生产周期长、不利于工业化生产，无法同时实现收率和纯度均较高的缺陷，而提供了一种二丁酰环磷腺苷钙及其制备方法。本发明提供的二丁酰环磷腺苷钙制备方法不仅生产周期短，有利于工业化生产，还能实现产品收率和纯度均较高的效果。

2、本发明主要是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。

3、本发明的技术方案之一为：一种二丁酰环磷腺苷钙的制备方法。该二丁酰环磷腺苷钙的制备方法包括如下步骤：

4、(1)环磷腺苷和缚酸剂进行反应，得到环磷腺苷三乙胺盐；

5、其中，所述缚酸剂为三乙胺；

6、所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、异丙醇、吡啶、和环己烷中的一种或多种；

7、(2)步骤(1)得到的环磷腺苷三乙胺盐、催化剂和正丁酸酐进行酰化反应，得到二丁酰环磷腺苷三乙胺盐；

8、其中，所述环磷腺苷和所述催化剂的摩尔比为1：(0.003-0.1)；

9、(3)步骤(2)得到的二丁酰环磷腺苷三乙胺盐和钙盐进行成盐反应；所述成盐反应后，直接析晶，得到二丁酰环磷腺苷钙粗品；

10、(4)对步骤(3)得到的二丁酰环磷腺苷钙粗品进行精制，得到二丁酰环磷腺苷钙。

11、本发明步骤(1)中，所述环磷腺苷以溶液的形式加入，溶剂优选包括甲醇、乙醇或乙腈。

12、更优选地，所述溶剂中不包括水。采用不包括水的溶剂，可有利于后处理过程中用不良溶剂直接析晶，无需通过萃取、蒸馏和调整ph值等较为复杂的后处理工艺，有效避免了由于大量使用水导致水解杂质的产生，提高了二丁酰环磷腺苷钙的收率和纯度。

13、本发明步骤(1)中，优选地，所述环磷腺苷和所述缚酸剂混合均匀后，在加热条件下反应。所述加热的温度可为本领域常规，例如40℃～90℃。

14、本发明步骤(1)中，所述环磷腺苷与所述缚酸剂的摩尔比可为本领域常规，例如1：(0.5-10.0)，优选为1：(1-5)，例如1：(1.1-2)。

15、本发明步骤(2)中，所述环磷腺苷和所述催化剂的摩尔比优选为1：(0.005-0.02)，例如1：0.016。

16、本发明步骤(2)中，所述环磷腺苷和所述正丁酸酐的摩尔比可为1：(0.9-20.0)，优选为1：(6-14)，更优选为1：(7-13)，例如1:12.14。

17、本发明步骤(2)中，所述催化剂可为吡啶和/或4-二甲氨基吡啶，优选为4-二甲氨基吡啶。

18、本发明步骤(2)中，所述酰化反应优选为将所述催化剂和所述正丁酸酐滴加入所述三乙胺盐中进行。

19、本发明步骤(2)中，所述酰化反应的温度可为60℃-110℃；优选为80℃-90℃。

20、本发明步骤(2)中，所述酰化反应的时间可为2h-8h，例如5h。

21、本发明步骤(2)中，所述酰化反应可为本领域常规，例如在搅拌条件下进行。优选在加压条件下进行。所述加压的压力可为0mpa-5mpa；优选为1mpa-3mpa。

22、本发明步骤(2)中，本领域技术人员可以理解，所述正丁酸酐在常温下一般为液体。优选地，所述正丁酸酐以溶液的形式加入，所述溶液的溶剂如步骤(1)中所述。

23、更优选地，步骤(1)和步骤(2)中溶剂的种类相同。

24、更优选地，所述酰化反应的过程中，所述溶液的溶剂相对于每克环磷腺苷的用量为2ml-100ml。

25、本发明步骤(3)中，所述环磷腺苷和所述钙盐的摩尔比为1：(0.3-2.0)。

26、本发明步骤(3)中，所述钙盐以溶液的形式加入，所述溶液的溶剂为乙醇、水、甲醇中的一种或多种。

27、本发明步骤(3)中，所述钙盐可为本领域常规，优选为氯化钙。

28、本发明步骤(3)中，所述成盐反应的温度可为0℃-80℃，优选为20℃-80℃，更优选为20℃-60℃。

29、本发明步骤(3)中，所述成盐反应的时间可为1h-2h，优选为1.5h。

30、本发明步骤(3)中，所述成盐反应可为本领域常规，例如在搅拌条件下进行。

31、本发明步骤(3)中，所述析晶可为本领域常规，例如在搅拌的条件下进行。

32、本发明步骤(3)中，所述析晶采用的溶剂可为二氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、异丙醇、环己烷、乙腈、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或多种；优选为甲基叔丁基醚、甲醇、丙酮、甲苯或石油醚。

33、本发明步骤(3)中，根据本领域常规，所述析晶后，一般还包括抽滤。所述抽滤可采用本领域常规的操作和条件。所述抽滤后，可得到二丁酰环磷腺苷钙粗品。

34、本发明步骤(4)中，所述精制的方法可为本领域常规，例如，将所述二丁酰环磷腺苷钙粗品溶解，待溶解完全后，保温，再降温，析晶，即可。

35、其中，所述溶解的温度可为本领域常规，优选为60℃-80℃，更优选为65℃-75℃。

36、其中，所述溶解采用的溶剂可为本领域常规，例如甲醇和/或乙醇。

37、其中，所述保温的时间可为本领域常规，例如0.5h-2h，优选为1h。

38、其中，所述降温后的温度可为本领域常规的室温(25℃-30℃)以下，例如-5℃。

39、其中，所述析晶采用的溶剂如前述步骤(3)中所述。

40、本发明中，步骤(4)中，当所述二丁酰环磷腺苷钙粗品经乙醇溶解完全，并通过滴加甲基叔丁基醚析晶，精制得到二丁酰环磷腺苷钙时，合成路线如下：

41、

42、本发明中，根据本领域常规，本领域技术人员可以理解的是，所述二丁酰环磷腺苷钙的制备方法为间歇合成方法。

43、本发明中，由于步骤(1)～(2)选择了合适的溶剂，步骤(3)中成盐反应后可以直接析晶得到二丁酰环磷腺苷钙，而不需要通过萃取、蒸馏等复杂的后处理工艺，避免因采用萃取、蒸馏等方式导致的产品水解或醇解，从而降低产品的纯度和收率，因此采用成盐反应后直接析晶，可以定量获得二丁酰环磷腺苷钙，二丁酰环磷腺苷钙在后处理过程中损失少、纯度高和收率高。

44、本发明的技术方案之二为：一种二丁酰环磷腺苷钙，其采用如前所述的二丁酰环磷腺苷钙制备方法制得。

45、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

46、本发明所用试剂和原料均市售可得。

47、本发明的积极进步效果在于：

48、本发明中二丁酰环磷腺苷钙的制备方法以环磷腺苷为起始原料，经过酰化、成盐后制备出二丁酰环磷腺苷钙粗品，再通过析晶，得到二丁酰环磷腺苷钙精品。该制备方法具备稳定、反应条件温和、反应过程安全可控、后处理操作简便、产品易分离等优势，不仅极大的降低了生产成本，且相较于以往的合成工艺，获得的产品总收率(84％以上)和纯度(97％以上)均较高，适用于工业化生产。