作为蛋白质聚集抑制剂的四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物的制作方法

本发明涉及抑制蛋白质聚集的四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物、其药物组合物，以及这些化合物在治疗或预防以蛋白质聚集为特征的神经退行疾病中的用途，如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病、帕金森病痴呆、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病。

背景技术：

1、神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和额颞痴呆，是老年人死亡的重要原因之一。这些神经退行性疾病之间的共同特点是蛋白质长期积累成神经毒性聚集体。

2、蛋白质聚集的初始阶段涉及靶蛋白的突变或翻译后修饰(如亚硝化、氧化)，其继而生成异常构象，促进与类似错误折叠的蛋白质发生相互作用。异常蛋白随后聚集以形成二聚体、三聚体和更高级的多聚体(也称作“可溶性低聚体”)，其可能破坏突触功能。此外，随后聚集体会固定在细胞膜中并形成球形低聚体(其进而会在膜中形成孔)和/或原纤维或纤丝。这些较大的不溶性纤丝可能用作生物活性低聚体的储器。

3、研究表明，蛋白质聚集体的累进积聚与神经退行性疾病的发病有因果关系。多种其他蛋白质可在神经退行性疾病的患者脑部积聚，如α-突触核蛋白(syn)、aβ蛋白、tau和tdp43。这些患者的认知障碍与新皮层和边缘系统突触损失紧密相关并且增加的蛋白质聚集水平可能导致这些突触损失。许多研究聚焦于详细说明α-突触核蛋白和其他淀粉样前体蛋白代谢产物积累促进突触损伤和神经变性的机制。同时许多研究支持了小聚集体(也称为低聚体)的形成在神经毒性中起主要作用的假设。这些肽低聚体可组织成二聚体、三聚体、四聚体、五聚体等高级聚集体。高含量的这类低聚体预示着患者痴呆和突触损失。多种证据表明低聚体而非较小的前体纤丝是毒性物质，因此以特异性方式靶向这些早期聚集过程的化合物可用作治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病等相关病症的潜在新药物。

4、各种神经退行性疾病涉及基于神经毒性蛋白质聚集体的累积。在特发性帕金森病、路易体痴呆、帕金森病痴呆和多系统萎缩症中，神经毒性聚集体由α-突触核蛋白组成，其是正常条件下处于胞内的突触蛋白。在额颞痴呆和肌萎缩侧索硬化中，神经毒性聚集体源自其他胞内蛋白(如tau、tdp-43或sod1)。对于某些疾病(如阿尔茨海默病)中，α-突触核蛋白与其它主要蛋白质(例如，aβ蛋白)聚集。在亨廷顿氏病中，聚集体由htt蛋白的裂解产物形成。

5、这些蛋白质累积过程涉及示两种机制。在第一种机制中，错误折叠和/或聚集的蛋白质固定至多种细胞膜结构。错误折叠或聚集的分子与质膜或细胞器(如线粒体或溶酶体)膜的结合会干扰蛋白质转录、自体吞噬、线粒体功能和孔的形成。例如，神经毒性α-突触核蛋白通过突触核蛋白c端区域的特定部分聚集并与细胞膜中的脂质相互作用。结合至该区域的化合物可抑制蛋白质-蛋白质或蛋白质-脂质相互作用，因此可用于阻断α-突触核蛋白或其他蛋白质的神经毒性低聚化及其与膜相互作用。在第二种机制中，聚集的蛋白质从固定的亚基中释放并传播至相邻细胞。毒性蛋白聚集体在细胞至细胞间的传播可能是神经退行性病变进一步恶化的原因。因此与靶蛋白相互作用的小分子药物可限制其释放和传播，从而减少聚集蛋白质的神经毒性作用。

6、wo2011084642a1、wo2013148365a1和wo2013134371a1公开描述了一系列抑制蛋白质聚集的化合物及其在治疗神经退行性疾病中的用途。尽管在本领域中，治疗神经退休性疾病的药物取得一定的进展，仍然有必要进一步开发满足临床需求的蛋白质聚集抑制剂。

技术实现思路

1、一方面，本发明提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中，

4、r1和r3各自独立地选自h、卤素和c1-6烷基；

5、r2选自c1-6烷基、c2-6烯基、-c1-4亚烷基-o-c1-4烷基和-c1-4亚烷基-nrarb；

6、r4选自：

7、(a)其中，

8、y选自不存在和c1-3亚烷基；

9、a环选自含1或2个独立选自o和n杂原子的4、5或6元杂环基、c3-7环烷基、苯基、5或6元杂芳基；

10、r5和r6各自独立地选自不存在、h、卤素、羟基、氰基、羧基、-nrarb、c1-6烷基、-cf3、-chf2、-ch2f、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、含1或2个独立选自o和n杂原子的4、5或6元杂环基；

11、(b)c1-6烷基,其任选地被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、羧基、-nrarb、-cf3、-chf2和-ch2f；

12、ra和rb各自独立地选自h和c1-6烷基。

13、另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

14、另一方面，本发明提供治疗与蛋白质聚集相关的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

15、另一方面，本发明提供干扰细胞中蛋白质或肽聚集的累积或调节、预防、延缓、逆转或抑制细胞中蛋白质或肽聚集体的方法，所述方法包括将细胞与有效量的至少一种式(i)化合物或其盐和/或与至少一种本发明的药物组合物接触，其中所述接触是体外、离体或体内。

16、另一方面，本发明提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与蛋白质聚集相关的神经退行性疾病的药物中的用途。

技术特征：

1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐,

2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1和r3各自独立地选自h、氟、氯、甲基、乙基、正丙基和异丙基。

3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r2选自c4-6烷基、c4-6烯基、-c1-3亚烷基-o-c1-3烷基和-c1-3亚烷基-nrarb。

4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r2选自选自正丁基、异戊基、-ch2ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och2ch3、-ch2ch2n(ch3)2、-ch2chchch3、-chchch2ch3和-ch2chc(ch3)2。

5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是式(ii)所示的化合物，

6.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a环选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.3]己烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。

7.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r5和r6各自独立地选自不存在、h、氟、氯、羟基、氰基、羧基、-nrarb、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-cf3、-chf2、-ch2f、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。

8.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基，且这些烷基任选地被以下基团取代：氟、氯、羟基、氰基、羧基、-nrarb、-cf3、-chf2和-ch2f。

9.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，ra和rb各自独立地选自h、甲基、乙基、正丙基和异丙基。

10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

11.药物组合物，包含权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

12.权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备与蛋白质聚集相关的神经退行性疾病的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及抑制蛋白质聚集的四氢咪唑并[1,2‑a]吡嗪衍生物、其药物组合物，以及这些化合物在治疗或预防以蛋白质聚集为特征的神经退行疾病中的用途，如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞痴呆、路易体病、帕金森病痴呆、多系统萎缩症、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病。

技术研发人员：蒋青云,房鑫,李平,李宁宁,谢志翰,吴银辉,马宁田,蒋婷,张林海,侯建
受保护的技术使用者：上海京新生物医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15