一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法与流程

本发明涉及化工生产，具体而言，涉及一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法。

背景技术：

1、在偏头痛(migraine)是临床最常见的原发性头痛类型，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，可伴有恶心、呕吐，光、声刺激或日常活动均可加重头痛，安静环境、休息可缓解头痛。该病多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1∶2～3，人群中患病率为5％～10％，常有遗传背景。

2、偏头痛的治疗药物治疗，包括非特异性治疗药物如：非甾体抗炎药(nsaids)，如对乙酰氨基酚、阿司匹林及布洛芬等；特异性治疗药物：(1)麦角类制剂：如麦角胺和双氢麦角胺，为5-ht受体非选择性激动剂可终止偏头痛的急性发作；(2)曲普坦类药物：如苯甲酸利扎曲普坦片、琥珀酸舒马普坦片、佐米曲普坦片等，这些药物可能通过收缩脑血管、抑制周围神经和“神经颈复合体”元的神经痛觉传递，进而发挥镇痛作用。

3、其中，苯甲酸利扎曲普坦，由merck公司开发，1998年在美国上市。其受体选择性强，可选择性收缩脑脉管系统，对外周血管作用很弱，因而副作用较少，是治疗偏头痛的特效药物，为偏头痛的药物治疗带来了革命性的进步。

4、根据ich指导原则q3a的要求，对日剂量低于2克的药物来说，原料药的杂质鉴定限度小于0.1％，也就是说，低于0.1％后，可以作为未知杂质报告。并且作为原料药来说，重结晶的溶剂最好使用低毒的三类溶剂，比如乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯等。

5、苯甲酸利扎曲普坦即属于日剂量低于2克的药物，对于制备并获得高纯度苯甲酸利扎曲普坦的方法，有专利cn102030740a报道，但该方法获得的苯甲酸利扎曲普坦其纯度还不满足于原料药的纯度要求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，该方法解决了现目前所制得的药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的纯度较低的技术问题。

2、本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

3、本技术提供了一种药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦的重结晶方法，包括如下步骤：s1：取利扎曲普坦与醇溶剂混合后加热至70～100℃，进行初次过滤，得到滤液；s2：将滤液与0.8-1.2当量的苯甲酸混合后加热至70～100℃再加入5～10vt％的水保温15～25min，然后初次降温至30～60℃，并搅拌1～2h至有晶体析出得到待处理液，继续将待处理液二次降温至-10～20℃后保温搅拌1～5h，并进行二次过滤并干燥，即得到药用级纯度的苯甲酸利扎曲普坦。本发明通过将利扎曲普坦溶解过滤，成盐并加入适量纯化水，梯度降温过程结晶析出或者成盐后的利扎曲普坦溶解过滤，加入适量纯化水，同样梯度降温结晶析出，所得的利扎曲普坦苯甲酸盐具有纯度高，有关物质指标符合原料药级别。本发明中提供的该方法还可以直接采用待纯化的苯甲酸利扎曲普坦粗品来进行：具体方法包括如下步骤：(1)将苯甲酸利扎曲普坦粗品与6～12倍体积的醇溶剂a混合，升温加热至70～100℃溶解；(2)将苯甲酸利扎曲普坦的醇溶液以微孔膜过滤；(3)在所得滤液升温70～100℃溶解澄清；(4)继续加入5～10vt％的纯化水，保温澄清20min，降温至30～60℃，搅拌析晶；(5)撤去热源，降温析晶，保温搅拌，过滤，干燥得到苯甲酸利扎曲普坦(反应条件参见s2步骤)。

4、进一步地，上述醇溶剂为乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。乙醇、丙醇和异丙醇均具有亲水性，能够有效与利扎曲普坦充分混合溶解，且最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦能够比较容易的从中析出，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的质量。

5、进一步地，上述醇溶剂与利扎曲普坦的体积比为(6～12):1。该体积比能够保证醇溶剂与利扎曲普坦充分混合溶解的同时，尽量控制醇溶剂的使用量，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度的同时，稳定的得到所制得的苯甲酸利扎曲普坦的产量。

6、进一步地，上述醇溶剂与利扎曲普坦的体积比为(8～10):1。该比例为上述溶剂与利扎曲普坦之间比例的进一步优选的比例，以进一步提高最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度，并进一步稳定最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的产量。

7、进一步地，上述初次过滤所用的膜为微孔滤膜，微孔滤膜的孔径为0.22～0.45μm。通过微孔膜过滤能够过滤掉其中的难溶解杂质，从而进一步提高最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的纯度；而该孔径区间能够保证苯甲酸利扎曲普坦粗品通过的同时，还能有效过滤掉其中的难溶解杂质，当孔径过大可能导致最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度降低，当孔径过小可能导致过滤操作难以实施，产物在中途析出，并最终使所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的产量降低。

8、进一步地，上述干燥为常压干燥或减压干燥。常压干燥能够比较方便的制得苯甲酸利扎曲普坦结晶，从而起到节约能源，方便操作的目的；而减压干燥能够提高苯甲酸利扎曲普坦结晶的干燥效率，节约工时，从而提高制备效率。

9、进一步地，上述初次降温的温度为40～50℃。通过初次降温以确定苯甲酸利扎曲普坦结晶的析出温度区间，从而避免降温过快而导致部分杂质随着苯甲酸利扎曲普坦一起析出，进而导致最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的纯度降低，而该温度区间为初次降温的优选温度区间，可进一步控制最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的纯度。

10、进一步地，上述二次降温的温度0～10℃，保温搅拌的时间为2～3h。该温度和搅拌时间的区间为进一步地优选区间，该区间进一步确保了苯甲酸利扎曲普坦结晶能够大量析出的同时减少杂质的析出，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦结晶的纯度和制备收率。

11、进一步地，上述干燥的温度为30～70℃该温度区间能够保证在避免苯甲酸利扎曲普坦降解的同时，还能使水分充分干燥，从而保证最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的质量符合标准。

12、进一步地，上述干燥的温度为50～60℃。该干燥温度为上述干燥温度的进一步优选温度，以进一步稳定最终所制得的苯甲酸利扎曲普坦的质量，在避免苯甲酸利扎曲普坦降解的同时，还能使水分充分干燥，并准确控制操作过程和工作时长。

13、相对于现有技术，本发明至少具有如下优点或有益效果：

14、本发明通过将利扎曲普坦溶解过滤，成盐并加入适量纯化水，梯度降温过程结晶析出或者成盐后的苯甲酸利扎曲普坦溶解过滤，加入适量纯化水，同样梯度降温结晶析出，所得的利扎曲普坦苯甲酸盐具有纯度高，有关物质指标符合原料药级别。膜过滤去除了部分有机溶剂难溶解的杂质，比如制备游离利扎曲普坦工艺中涉及的元素杂质等，而加水重结晶析出可以降低乃至去除一些制备工艺中的极性很大的工艺杂质并进一步减少无机杂质。最终产品，苯甲酸利扎曲普坦的有关物质指标达到理想的质量标准，同时，纯化过程使用的纯溶剂，包括乙醇、丙醇、异丙醇均属于三类溶剂，符合ich对于原料药工艺最后的重结晶步骤对溶剂毒性的要求。整个结晶工艺操作方便，加热温度和降温步骤条件均容易实现，具有很好的工业应用价值。