氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物及其合成方法和应用

本发明涉及氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物及其合成方法和应用，属于医药。

背景技术：

1、目前，恶性肿瘤是危及人类生命的最主要疾病之一，化学药物治疗是治疗恶性肿瘤的传统手段之一，而铂类抗癌药物是一类重要的金属化疗药物，参与约临床60％的化疗药物配伍(berners-price,s.j.；et al.angew.chem.int.ed.,2011,50:804-805.)。然而，顺铂等铂类药物具有严重的毒副反应(包括肾毒性、胃肠道毒性、骨髓毒性、耳毒性、催吐性及神经毒性)、易产生耐药性等缺点，使其临床应用受到明显的限制(rosenberg,b.；etal.nature,1965,205:698-699.)。为此，研究人员进一步致力于研发毒副作用更小、药效更好、耐药性更低的金属抗肿瘤药物，其中非铂类金属化合物，如钌、铑、金等金属配合物具有较大的潜能。近年研究表明，部分新型环金属类过渡金属化合物优势明显，稳定性、膜透性及细胞毒活性等都具有更大的潜能。近年，天然活性配体调控金属抗癌化合物的生物活性已成为一种新策略。综上所述，用天然活性配体调控过渡金属环金属化合物结构与生物活性是一种新颖且优势更大的科学研究策略。

2、公布号为cn113968885a的发明专利，公开一种如下式所示的多吡啶类钌配合物：

3、

4、上述发明所述钌配合物是由rucl3·3h2o、n^n配体和licl置于n,n-二甲基甲酰胺溶液中，在n2气体下反应得到钌前体化合物，再由该钌前体化合物与由1,10-邻菲咯啉-5,6-二胺和8-羟基喹啉-2-甲醛在乙醇水溶液中反应得到的配体l反应而得；其中n^n配体为2,2-联吡啶(bpy)或1,10-菲咯啉(phen)。该发明对该钌配合物的光动力抗肿瘤活性和组蛋白去甲基化酶活性进行了研究，发现配合物不仅能很好的抑制组蛋白去甲基化酶的活性，还具有优异的光动力抗肿瘤活性。

5、氧化异阿朴菲碱是一类药理活性显著的生物碱，且大多表现出抗肿瘤活性。氧化异阿朴菲碱均有一个共同的母核氧化异阿朴菲，即1-氮杂苯并蒽酮，其结构如式(a)所示：氧化异阿朴菲的金属配合物已有研究，但多集中于铂类配合物，如公布号为cn103421048a的发明专利申请，采用6-羟基氧化异阿朴菲和二氯·二(二甲基亚砜)合铂溶解于极性溶剂中进行配位反应得到一氯·二甲基亚砜·6-羟基氧化异阿朴菲合铂。但目前尚未见有将金属铑原子与氧化异阿朴菲以及n^n配体同时进行配位合成氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物及其抗肿瘤活性的相关报道。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖且抗肿瘤活性显著的氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物及其合成方法和应用。

2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

3、本发明所述的氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物为具有下述通式(i)所示结构的氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中，r1为h、c6h5或ch3；r2为h或ch3；r3为h或ch3；r4为h或ch3。

6、优选的，通式(i)中，r1＝r2＝r3＝r4；或者是r1＝c6h5，r2＝r3＝r4＝h；或者是r1＝ch3，r2＝r3＝r4＝h；或者是r1＝c6h5，r2＝ch3，r3＝r4＝h；或者是r1＝r2＝r3＝h，r4＝ch3；或者是r1＝r2＝h，r3＝r4＝ch3。

7、本发明所述氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物的合成方法，主要包括以下步骤：取下述式(ⅱ)所示化合物置于极性溶剂中，加入银盐于加热或不加热条件下进行除氯反应，所得反应料液过滤，收集滤液；向滤液中加入n^n配体于加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后，向其中加入饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液，静置，有沉淀析出，收集沉淀，即得到相应的目标配合物粗品；其中，

8、所述的n^n配体为1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、2,9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉或5,6-二甲基-1,10-菲咯啉；

9、

10、上述合成方法中，所述的极性溶剂具体可以是选自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、乙二醇甲醚和水中的一种或两种以上的组合。极性溶剂的用量可以根据需要进行确定，以能够充分溶解所参加反应的原料为宜。具体的，以0.1mmol的式(ii)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为5～60ml，优选为5～15ml。

11、上述合成方法中，所述的银盐优选为六氟磷酸银、三氟甲磺酸银、氧化银或硝酸银，优选为六氟磷酸银或氧化银。通过添加银盐，利用其中的银离子与式(ii)所示化合物中的氯离子反应，使式(ii)所示化合物中氯离子与铑离子的连接键打断，为后续n^n配体与铑离子进行配位作铺垫。所述银盐与式(ii)所示化合物的摩尔比优选为2：1～5：1。从提高反应速率的角度而言，除氯反应优选是在加热条件下进行，进一步优选是在大于或等于40℃条件下进行，更优选是在50℃至极性溶剂的沸点温度之间进行。

12、上述合成方法中，配位反应在加热条件下进行相对于在不加热条件下进行可以提高反应速率，进一步优选是在大于或等于40℃条件下进行，更优选是在60℃至极性溶剂的沸点温度之间进行。反应是否完全采用薄层层析(tlc)跟踪检测。所述n^n配体的加入量通常为式(ii)所示化合物摩尔用量的1～6倍。

13、本发明所述合成方法中涉及的n^n配体1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、4,7-二甲基-1,10-菲咯啉、2,9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉或5,6-二甲基-1,10-菲咯啉均可从市场上直接购买得到，它们的结构对应分别如下述式(l1)～(l6)所示：

14、

15、本技术中，当加入的n^n配体为1,10-菲咯啉时，通式(i)所示配合物中的r1＝r2＝r3＝r4＝h，此时对应的目标配合物简称为rh-a；

16、当加入的n^n配体为4,7-二苯基-1,10-菲咯啉时，通式(i)所示配合物中的r1＝c6h5，r2＝r3＝r4＝h，此时对应的目标配合物简称为rh-b；

17、当加入的n^n配体为4,7-二甲基-1,10-菲咯啉时，通式(i)所示配合物中的r1＝ch3，r2＝r3＝r4＝h，此时对应的目标配合物简称为rh-c；

18、当加入的n^n配体为2,9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-菲咯啉时，通式(i)所示配合物中的r1＝c6h5，r2＝ch3，r3＝r4＝h，此时对应的目标配合物简称为rh-d；

19、当加入的n^n配体为5-甲基-1,10-菲咯啉时，通式(i)所示配合物中的r1＝r2＝r3＝h，r4＝ch3，此时对应的目标配合物简称为rh-e；

20、当加入的n^n配体为5,6-二甲基-1,10-菲咯啉时，通式(i)所示配合物中的r1＝r2＝h，r3＝r4＝ch3，此时对应的目标配合物简称为rh-f。

21、为了提高目标配合物的产率，本发明所述合成方法中的除氯反应和配位反应优选是在气体保护(如氮气、氩气等)下进行。除氯反应进一步优选在避光条件下进行，更优选是在避光且气体保护(如氮气、氩气等)下进行。

22、在配位反应结束后，通过加入饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液使目标配合物以沉淀的形式析出，所述饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液通常是以体积上相对过量于反应后所得溶液的量进行加入，优选饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液的加入量为反应后所得溶液体积的1.5～2倍。

23、上述方法合成得到的是目标配合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高目标配合物的纯度。在本技术中，具体可以采用硅胶柱层析以获得纯化后的目标配合物，柱层析时以二氯甲烷与甲醇或乙醇组成的混合溶剂为洗脱剂，其中二氯甲烷与甲醇或者是二氯甲烷与乙醇的体积比优选为500：1～10：1，更优选为200：1～10：1。也可以采用重结晶的方法达到进一步纯化的目的，在重结晶时所用的溶剂可以是选自二氯甲烷、丙酮和氯仿中的任意一种，也可以是上述任意一种与乙醇或石油醚或甲醇的组合。

24、本发明所述合成方法中涉及的原料式(ⅱ)所示化合物的名称为氯双(1-氮杂苯并蒽酮)铑二聚体，其可参考现有文献(lowry m s,hudson w r,pasca l r a,etal.accelerated luminophore discovery through combinatorial sy nthesis[j].journal of the american chemical society,2004,126(43):14129-14135.li y,liub,lu x r,et al.cyclometalated iridium(iii)n-heterocyc lic carbene complexesas potential mitochondrial anticancer and photodynami c agents[j].daltontrans,2017,46(34):11363-11371.ma d l,liu l j,l eung k h,et al.antagonizingstat3 dimerization with a rhodium(iii)co mplex[j].angewandte chemie,2014,126(35):9332-9336.)进行制备，也可自行设计合成路线进行制备，优选按下述方法进行制备：

25、取无水三氯化铑或氯铑酸盐和氧化异阿朴菲置于由2-甲氧基乙醇和水组成的混合溶剂中，在气体保护(如氮气、氩气等)及加热条件下进行反应，反应结束后，除去溶剂，干燥，即得。

26、在上述式(ⅱ)所示化合物的制备方法中，所述的氯铑酸盐优选为氯铑酸钠或氯铑酸钾，氯铑酸盐和氧化异阿朴菲的摩尔比优选为1：1～1：4。在混合溶剂的组成中，2-甲氧基乙醇和水的体积比优选为3：1。所述反应优选在100～120℃条件下进行。

27、本发明还包括上述氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

28、本发明进一步包括一种药物组合物，该药物组合物中含有治疗上有效剂量的上述氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物或其药学上可接受的盐。

29、与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的氧化异阿朴菲生物碱环金属有机铑配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，这些配合物对某些肿瘤细胞株具有良好的增殖抑制活性(显著高于顺铂)，同时还具有较高的生理稳定性，有望开发成抗肿瘤药物。