一种含硒化合物及其用途的制作方法

本发明涉及具有抗流感病毒活性的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐以及在制备抗流感病毒药物方面的用途。

背景技术：

1、流感病毒主要包括甲型、乙型、丙型和丁型流感病毒四种。人流感病毒主要是甲型和乙型流感病毒，其中，甲型流感病毒是其中最强的，在流感多发季节感染的人数最多，并且可以诱发严重的呼吸道感染病，导致全世界每年有30多万人死于流感。在中国，每年有数千万人感染流感病毒，尤其是在婴幼儿、老年人群中患病率与死亡率均比较高，并且可以引发肺炎等疾病。因此，开发有效治疗甲型流感病毒的抗病毒药物显得尤为重要。乙型流感病毒引起的流行性感冒，其特点是起病急骤，畏寒、发热，体温在数小时至24小时内升达高峰，39-40℃甚至更高。因此同时高效抗甲型流感病毒和乙型流感病毒的药物开发，具有重大意义。

2、目前，市场上主要的抗流感病毒药物有：金刚烷胺(amantadine)、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)或扎那米韦(zanamivir)。但是，这些化合物同时表现出较差的理化性质，如溶解度低、生物利用度低等，使其无法作为理想的流感治疗剂。因此，开发新的治疗流感的帽依赖性核酸内切酶抑制剂仍然迫在眉睫。

3、流感病毒的rna聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependentendonuclease)，抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可抑制致病毒的增殖，该酶已经成为开发抗病毒药物的有希望的靶标，己有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。

技术实现思路

1、本发明人致力于开发具有广谱抗流感病毒的药物。

2、本发明提供一种具有抑制流感病毒的增殖作用的抑制剂。

3、除本文另有特殊说明，本发明使用的专业术语均为本领域技术人员普遍了解的基本含义。

4、本发明提供一种如下(i)式所示的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐：

5、

6、式(i)中，x为s或nr；

7、r为氢、羟基、或被一个或多个基团a取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c1-c8的烷氨基、c3-c8的碳环基、c2-c8的杂环基、c6-c20的芳基、c5-c20的杂芳基、c6-c20的芳氧基、c5-c20的杂芳氧基、c6-c20的芳氨基、c5-c20的杂芳氨基；

8、基团a为下列基团：氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c3-c8的碳环基、c2-c8的杂环基、c1-c8的烷胺基。

9、在一些实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐，如式(ii)所示：

10、

11、式(ii)中取代基的定义如式(i)所定义的。

12、在本发明实施方案中，本发明所述的前药化合物是指式(i)和/或式(ii)中一个或多个羟基与前药基团r0连接。

13、在一些实施方案中，本发明所述的前药基团为基团r0，r0选自下列基团：-c(o)-r1、-c(rarb)-c(o)-r1、-p(o)(or1)(or2)、-c(rarb)-p(o)(or1)(or2)；其中ra和rb各自独立地为氢或c1-c8的烷基；r1和r2各自独立地为氢或c1-c8的烷基。

14、在本技术的实施方案中，所述的杂环基或杂芳基是指环内含有至少一个杂原子，所述的杂原子是指n、o或s。

15、在本技术的实施方案中，所述的溶剂化物指的是化合物与药学上可接受的溶剂相互作用形成的络合物，药学上可接受的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙酸、乙醇胺。

16、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷基是指含分子中含有1～8个碳原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。

17、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷氧基是指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入氧原子的基团，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-乙基乙氧基等。

18、在本技术的实施方案中，所述的c1-c8的烷胺基指分子中含1～8个碳原子的饱和脂肪族烃基在任意合理的位置插入-nh-或者-nh2基团的基团，包含单烷胺基、双烷胺基及环烷胺基，包括但不限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基等。

19、在本技术的实施方案中，所述的c3-c8碳环基是指含有3～8个碳原子的单环或者稠合多环的饱和或不饱和环状烃基，包括但不限于环丙基、环戊基、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、环戊二烯基等。

20、在本技术的实施方案中，所述的c2-c8杂环基指分子中含有2～8个碳原子和1～4个杂原子的饱和或不饱和环状基团。包括但不限于环乙氧基、氮丙啶基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、六氢哒嗪基、二氢吡啶基、硫化环戊烷基、吗啉基等。

21、在本技术的实施方案中，所述的c6-c20的芳基指分子中含有6～20个碳原子的芳香基团，包括但不限于苯基、取代的苯基、萘基、蒽基、联苯基等。

22、在本技术的实施方案中，所述的c5-c20的杂芳基指分子中含有5～20个碳原子和至少一个杂原子的芳香基团，包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基等。

23、在本技术的实施方案中，所述的c6-c20的芳氧基、c5-c20的杂芳氧基，是指如上所述的c6-c20的芳基、c5-c20的杂芳基与氧原子相连的基团。

24、在本技术的实施方案中，所述的c6-c20的芳氨基、c5-c20的杂芳氨基，是指如上所述的c6-c20的芳基、c5-c20的杂芳基与氮原子相连的基团，即-nh2上有一个或两个氢被c6-c20的芳基或c5-c20的杂芳基取代。

25、在本技术的实施方案中，所述的化合物药学上可接受的盐包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐等，有机酸盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。

26、在本技术的实施方案中，所述的化合物药学上可接受的盐也包括与碱金属、碱土金属、锌等形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐等。

27、在一些实施方案中，x为s；

28、在一些实施方案中，x为nr；

29、在一些实施方案中，x为亚氨基或r取代的亚氨基，x以双键形式与所连接的碳原子形成亚胺的结构；在一些更具体的实施方案中，r为氢；在一些更具体的实施方案中，r为被一个或多个基团a取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷基、c3-c8的碳环基、c2-c8的杂环基、c6-c20的芳基、c5-c20的杂芳基；

30、在一些实施方案中，x为r取代的亚氨基，r为c1-c8的烷氨基、c6-c20的芳氨基、c5-c20的杂芳氨基，此时x以双键形式与所连接的碳原子形成腙的结构；

31、在一些实施方案中，x为肟基或取代的肟基；在一些更具体的实施方案中，r为羟基；在一些更具体的实施方案中，r为被一个或多个基团a取代或未取代的下列基团：c1-c8的烷氧基、c6-c20的芳氧基、c5-c20的杂芳氧基，优选的，r为被一个或多个基团a取代或未取代的甲基或乙基。

32、在一些实施方案中，基团a为下列基团：氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c8的烷基、c1-c8的烷氧基、c3-c8的碳环基、c2-c8的杂环基、c1-c8的烷胺基；优选地，基团a为下列基团：氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、三氟甲基、c1-c3的烷基。

33、在本发明的实施方案中，本发明所述的前药基团r0连接在式(i)和/或式(ii)中的羟基上；在一些实施方案中，当上有两个或多个前药基团时，所述的不同位置的前药基团可以相同也可以不同。

34、在一些具体的实施方案中，当x不为肟基时，本发明所述的前药基团r0连接在式(i)和/或式(ii)所示的羟基上；

35、在一些具体的实施方案中，当x为肟基时，本发明所述的前药基团r0连接在式(i)和/或式(ii)所示的x所表示的肟基或取代的肟基的羟基上；

36、在一些具体的实施方案中，当x为肟基时，式(i)和/或式(ii)所示的羟基上均连接有前药基团r0。

37、在一些实施方案中，本发明所述的前药基团为基团r0，r0选自下列基团：-c(o)-r1、-c(rarb)-c(o)-r1、-p(o)(or1)(or2)、-c(rarb)-p(o)(or1)(or2)；其中ra和rb各自独立地为氢或c1-c8的烷基；r1和r2各自独立地为氢或c1-c8的烷基。

38、在一些实施方案中，本发明化合物是消旋体；在一些实施方案中，本发明化合物是左旋体；在一些实施方案中，本发明化合物是右旋体。

39、在一些实施方案中，x表示肟基或取代的亚氨基时，本发明化合物可以是顺式结构或反式结构或两者的混合物。

40、本发明的另一方面是提供了含有上述化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制备的药物组合物。药学上可接受的载体包括填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、防腐剂、掩味剂或助溶剂的一种或者几种的组合。该药物组合物可用于抗流感病毒。

41、本发明的第三方面是对流感的治疗方法，该方法需要向感染流感病毒的个体给予有效量的上述化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。

42、本发明提供的化合物，包括但不限于下列化合物：

43、

44、或其立体异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐。

45、进一步地，所述的药学上可接受的盐，包括其无机酸盐、有机酸盐。

46、进一步地，所述的化合物，包括其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐具有抗流行性感冒病毒的作用。

47、本发明的化合物具有更强的抗病毒活性，意外的发现本发明化合物在抗乙型流感病毒方面具有突出的优势。

48、本发明化合物在caco-2渗透性试验中表现为高渗透性，且与对照化合物相比，外排比较小，外排作用不明显，提示本发明化合物在细胞内有效浓度维持时间长。

49、此外，本发明化合物心脏毒性风险更低。

50、本发明化合物在组织分布试验中表现出较高的肺组织分布，且在体内不产生蓄积。

51、进一步地，所述的药物组合物，包括如前所述化合物或其水合物、溶剂化物、多晶型物、同位素衍生物、药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

52、进一步地，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、丸剂、混悬剂、糖浆剂、注射液。

53、下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经ms或1h nmr确定。