一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途的制作方法

本技术涉及一系列结构改进的化合物，此改进后的系列化合物在体内代谢为阿拉莫林，，在人或其他动物体内可以发挥治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的作用，本发明也提供了一种治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的方法。

背景技术：

1、恶病质是一种伴有体重下降、肌肉萎缩、食欲明显下降的消耗综合征，据统计有半数以上的晚期癌症患者患有恶病质相关疾病，或者在癌症药物治疗过程中出现，在胃肠道肿瘤患者中尤为常见，严重影响晚期癌症患者的治疗。全球每年由于癌症恶病质原因引起的死亡人数超过700万。即使将肿瘤手术切除，后期的病情依然没有明显的改善。

2、目前，治疗癌症恶病质的方法主要有食欲刺激剂、促合成代谢药物、抗体治疗方法等。食欲刺激剂如醋酸甲羟孕酮(medroxy progesterone，mp)、醋酸甲地孕酮(megestrolacetate，ma)，可促进下丘脑神经肽水平提高，增强食欲，提高食物的摄入量，但是效果却差强人意，无法引起体重增加，对患者的生活质量也没有明显提高。胃饥饿素(ghrelin)是一种源性脑肠肽，可以刺激脑垂体释放生长素(growth hormone)，引起肌肉环指蛋白1(muscle ring finger 1)上调，进而抑制蛋白质降解，可以明显改善晚期肿瘤患者的食量，但是，生长激素释放肽的半衰期较短(～0.5小时)，限制了其广泛使用。抗体类药物如双马单抗(bimagrumab)、托珠单抗(tocilizumab)、克拉扎基珠单抗(clazakizumab)等在i期/ii期临床实验中取得了不错的疗效，但是至今没有进一步的进展。

3、2021年4月，日本小野制药(小野药品工业株式会社)的anamorelin(阿那莫林)片剂在日本获批，该药是一种胃饥饿素(ghrelin)受体激动剂，用于治疗非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤患者的癌症恶病质，然而，此药物的生物利用度比较低。

4、目前，全球尚没有针对癌症恶病质的理想方法。开发治疗癌症恶病质的药物仍然是一项重要课题。

技术实现思路

1、本发明提供了一系列经过结构改进的多环化合物及其制备方法，可作为胃饥饿素受体激动剂，具有治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的作用。

2、本发明涉及一种式i的化合物：

3、

4、式i中，

5、m为1、2、3、或4；

6、n为1、2、或3；

7、g为o、或s；

8、x、y各自独立地为ch、或n，并且x、y不同时为n；

9、r1为氢、-f、-cl、-br、-ch3、-ch2ch3、-cn、-oh、-och3、或-och2ch3；

10、r2为氢、(c1-c8)烷基、(c3-c10)碳环基、-(c＝o)r6、-(s＝o)r6或-(o＝s＝o)r6；

11、ra、rb各自独立地为氢、(c1-c8)烷基、或(c1-c8)烷氧基，或者ra和rb相连成环；

12、r3为-(c＝o)r7；

13、r4为氢、或任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶甲基取代的如下基团：(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氨基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、(c3-c10)碳环基、(c2-c10)杂环基、(c6-c18)芳基、或(c3-c12)杂芳基；

14、w为n；

15、r5选自或

16、

17、m1、m3、n1和n3分别独立地选自1、2、3、或4；

18、m2和n2分别独立地选自1、或2；

19、m4和n4分别独立地选自0、1、2、或3；其中，当n4为0时，n2和n1不同时为1；

20、r6为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的如下基团：(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氨基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、(c3-c10)碳环基、(c2-c10)杂环基、(c6-c18)芳基、或(c3-c12)杂芳基；

21、r7为氨基、或肼基，其中，所述氨基、或肼基可任选地被一个或多个氢、(c1-c8)烷基、(c3-c10)碳环基取代；

22、r8、r9、rc和rd各自独立地为氢、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基，或r8和r9相连成环，或rc和rd相连成环；

23、r10为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的如下基团：(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氨基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、(c3-c10)碳环基、(c2-c10)杂环基、(c6-c18)芳基、或(c3-c12)杂芳基；

24、或者所述化合物的药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、或者所述化合物及其盐的异构体。

25、所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式ⅱ的结构：

26、

27、式ii中取代基的定义如式i所述。

28、所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式ⅲ的结构：

29、

30、式ⅲ中取代基的定义如式i所述。

31、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，m选自1、2、3、或4；优选地，m选自1、或2；更优选地，m为1。

32、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，n选自1、2、或3；优选地，n选自1、或2；更优选地，n为1。

33、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，g选自o、或s；优选地，g为o。

34、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，x、y各自独立地为ch、或n，特别地，x、y不同时为n；优选地，x、y均为ch。在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，r1选自氢、-f、-cl、-br、-ch3、-ch2ch3、-cn、-oh、-och3、或-och2ch3；优选地，r1选自氢、-f、-cl、-br、或-ch3；更优选地，r1为氢。

35、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，r2选自氢、(c1-c8)烷基、(c3-c10)碳环基、-(c＝o)r6、-(s＝o)r6、或-(o＝s＝o)r6；优选地，r2选自氢、(c1-c8)烷基、-(c＝o)r6、或-(s＝o)r6；更优选地，r2为氢；其中，上述r6为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氨基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、(c3-c10)碳环基、(c2-c10)杂环基、(c6-c18)芳基、(c3-c12)杂芳基。

36、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，ra、rb各自独立地为氢、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基或ra和rb相连成环；优选地，ra、rb各自独立地为氢、或(c1-c8)烷基；更优选地，ra、rb均为氢。

37、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，r3为-(c＝o)r7；其中，上述r7选自可任选地被一个或多个氢、(c1-c8)烷基、(c3-c10)碳环基取代的氨基、或肼基；优选地，r7为可任选地被(c1-c8)烷基取代的肼基；更优选地，r7为可任选地被甲基取代的肼基。

38、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，r4选自氢、或任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶甲基取代的(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基、(c1-c8)烷氨基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、(c3-c10)碳环基、(c2-c10)杂环基、(c6-c18)芳基、(c3-c12)杂芳基；优选地，r4选自氢、或任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶甲基取代的(c1-c8)烷基；更优选地，r4为被苯基取代的甲基。

39、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，w为n。

40、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，r5选自或其中，

41、上述m1、m3、n1和n3分别独立地选自1、2、3、或4；优选地，m1、m3、n1和n3均为1；

42、m2选自1、或2；优选地，m2为1。

43、n2选自1、或2。

44、m4选自0、1、2、或3；优选地，m4选自0、或1。

45、n4选自0、1、2、或3；优选地，n4选自0、或1；特别地，当n4为0时，n2和n1不同时为1。

46、r8、r9、rc和rd各自独立地为氢、(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氧基，或r8和r9相连成环，或rc和rd相连成环；优选地，r8、r9、rc和rd各自独立地为氢、或(c1-c8)烷基；

47、在一些实施方案中，上述式(i)-(iii)中，r10为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的(c1-c8)烷基、(c1-c8)烷氨基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、(c3-c10)碳环基、(c2-c10)杂环基、(c6-c18)芳基、(c3-c12)杂芳基；优选地，r10为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的(c1-c8)烷基。

48、本发明提供的化合物，其选自：

49、

50、

51、另一方面，本发明所述上述化合物、或药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、及其异构体作为一种胃饥饿素受体(ghrelin receptor)激动剂，用于治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的用途。

52、所述的胃饥饿素受体介导的相关疾病，包括由于患有癌症或由抗癌药物的使用引起的恶病质，如肌肉萎缩、脂肪减少、食欲降低、炎症反应，体重下降，厌食症，痛觉过敏，呼吸道感染，胃轻瘫，心肌病，心脏衰竭，多发性硬化症，帕金森病(pd)，阿尔茨海默病(ad)，糖尿病神经病变，术后肠阻塞及慢性阻塞性肺病恶病质。

53、一种药物组合物，包含所述的化合物、或者所述化合物的药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、或者所述化合物及其盐的异构体与药学上可接受的添加剂。

54、一种治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的方法，包括向所需个体给予有效量的所述的化合物及其组合物。

55、所述的应用，治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的剂型为注射剂型、黏膜给药剂、腔道给药剂型、皮肤外用剂型、口服剂型。

56、所述的药物组合物，包含权利要求1～4中的化合物的含量范围为：0.01％～75％(w/w％)。

57、本发明公开的化合物在体内能够代谢为阿拉莫林。

58、本发明公开的化合物有效的改善了代谢性质，生物利用度显著提高。

59、本发明公开的化合物能够突破血脑屏障发挥作用。

60、本发明中，为更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。

61、本文中的“氨基”是指具有1个氮原子及0个、1个、至2个氢原子的官能团。

62、本文中的卤素指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。

63、“(c1-c8)烷基”是指碳原子数1～8的直链或侧链的烃基基团。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、戊基、甲基戊烷基、2-甲基已烷基、异辛烷等。

64、“(c1-c8)烷氧基”是指碳原子数1～8的直链或侧链的烃基基团在任意合理的位置插入-oh、或-o-基团的基团。例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、2-甲氧基丙基、(s)-(+)-1-甲氧基-2-丙基、1-丙氧基-2-丙基、乙二醇单丁基等。

65、“(c1-c8)烷氨基”是指在“(c1-c8)烷基”任意合理的位置插入-n-、-nh-、-nh2原子团的基团。例如甲氨基、乙氨基、二异丙胺基、n-甲基正丙氨基、二正丙氨基、n-乙基异丙氨基、2-(异丙基氨)乙基等。

66、“(c2-c10)烯基”是指碳原子数2～10的分子中含有至少一个碳碳双键的直链、支链或环状烃基。例如烯丙基、丁烯基、顺-2-戊烯基、反-2-已烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、2,5-二甲-3-己烯基、2,4,4-三甲基-2-戊烯基、顺-2-戊烯基、反-2-已烯基、环己烯基、3-甲基-1-环己烯基、(-)-柠檬烯基等。

67、“(c2-c10)炔基”是指碳原子数2～10的分子中含有至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。例如2-丙炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、环丙乙炔基、2-戊炔基、4-甲基-2-己炔基、甲基異丙基乙炔基、环戊基乙炔基、环己乙炔基、3-环戊基-1-丙炔基、4-辛炔基、丙-1-炔基环丙烷基、1-乙炔基-1-甲基环己烷基等。

68、“(c3-c10)碳环基”是指碳原子数3～10个的饱和或不饱和脂肪环烃基。其中的环烃基可以为一个环，或多环稠合的，例如环丙基、环丁基、环戍基、环己基、甲基环戊基、双环戊烷基、甲基环己基、乙基环己基、叔丁基环已基、萘烷基、3-环戊基-1-丙基、1,3-环己二烯基、4,5,6,7-四氢-1h-茚基、1-甲基-1-环己烯基等。

69、“(c2-c10)杂环基”是指碳原子数2～10个的至少一个环含有氮、硫或氧原子的饱和或不饱和单环或多环基团，此类多环杂环烷基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连、螺环等。例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、高哌嗪基、4-吡咯烷-1-基-哌啶基、3-甲基哌啶基、n-甲基哌啶基、n-乙基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、四氢-3-硫酚基、4-甲基-1-哌嗪乙基等。

70、“(c6-c18)芳基”是指碳原子数6～18个的至少含一个芳香环的基团，除了共价基团外，多环芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，并且稠合的环可以是饱和的或者不饱和的。例如苯基、茚满基、茚基、二苯基甲基、α-四氢萘基等。

71、“(c3-c12)杂芳基”是指碳原子数3～12个的并且含有至少一个选自氧原子、氮原子和硫原子的芳香族杂环基，多环杂芳基的各个环可具有不同的连方式，比如稠合、桥连等，例如呋喃基、噻吩基、咪唑基、惡唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基、喹啉基、哒嗪基等。

72、本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体(如顺式和反式异构体)。

73、“胃饥饿素受体介导的相关疾病”是指由于患有癌症或由抗癌药物的使用引起的恶病质，如肌肉萎缩、脂肪减少、食欲降低、炎症反应，体重下降，厌食症，痛觉过敏，呼吸道感染，胃轻瘫，心肌病，心脏衰竭，多发性硬化症，帕金森病(pd)，阿尔茨海默病(ad)，糖尿病神经病变，术后肠阻塞及慢性阻塞性肺病恶病质

74、“治疗或预防”是指通过给予个体药物或者药物组合物达到明显逆转、缓解个体病症症状或引起逆转病症进展的作用。

75、本发明化合物具有一个或多个非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体和立体异构体及它们的混合物的用途。同时包含具有互变异构体的化合物及它们的混合物的用途。

76、本发明的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化为n-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的n-氧化物衍生物作为本发明化合物的一部分。

77、本发明中的术语“独立地”指具有1个或多个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。

78、本发明中的个体指温血动物或冷血动物，例如人、大鼠、小鼠、兔、狗、猪、羊、鸡、鸭、鹅、猫、牛、马等。

79、本发明所述化合物的盐指的是化合物与相应的酸结合成的络合物，此性质取决于化合物的特性，所述的化合物与酸的加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐盐等。有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。

80、本发明所述的化合物的盐同时指的是所述的化合物与碱的加成盐，无机碱的盐如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐等。有机胺的盐如二乙胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、哌啶盐等。

81、本发明所述的添加剂是指有助于个体服用或吸收药物组合物中的活性物质的物质，并且对患者或个体不会造成明显不良影响，包括葡萄糖、崩解剂、填充剂、调味剂、润滑剂、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、稳定剂、乳化剂、着色剂、淀粉﹑糖精钠、纤维素等。

82、“有效量”指的是活性成分在0.01％～75％(w/w％)范围内给药，每天以合适的时间间隔，将一至多个剂量形式给予所需个体，在体内可以产生明显的治疗结果。并且，可以通过判断疾病的严重程度、给药对象的年龄、体重等因素起给药量的改变达到预期的治疗效果。本发明提供了一种药物组合物，包含所述的化合物、或者所述化合物及其盐的异构体与药学上可接受的添加剂。

83、阿拉莫林结构如下：

84、