一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法与流程

本发明属于有机化学领域，特别是涉及一种氟骨化醇cd环中间体的制备方法。

背景技术：

0、技术背景

1、氟骨化醇（falecalcitriol），是由大正（taisho）、kissei和大日本住友（dainippon sumitomo）联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素d而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。

2、氟骨化醇cd环中间体是采用汇聚式路线制备氟骨化醇的关键起始物料。氟骨化醇cd环中间体经仲羟基氧化、叔羟基保护后与a环发生偶联反应，再经脱保护基反应得到氟骨化醇。化学合成路线如下（式2）：

3、式2

4、根据文献报道，目前氟骨化醇cd环中间体的制备方法主要有两种，如下所示：

5、（1）专利cn111960938a报道（如式3），以乙酸叔丁酯和六氟丙酮为原料，经缩合、上保护、还原、碘化、偶联、脱保护等9步反应得到氟骨化醇cd环中间体，该方法路线长、操作复杂，涉及超低温、催化氢化等苛刻反应条件，另外使用了momcl、六氟丙酮等毒性试剂，且收率低，总收率仅4.8%，不符合工业化生产的要求。

6、式3

7、（2）专利cn112047820a报道（如式4），以短链cd环碘代物和2-乙烯基六氟异丙醇为原料，经偶联、上保护、脱保护、氧化4步反应得到氟骨化醇cd环中间体，该路线的氟化试剂2-乙烯基六氟异丙醇原料未实现商业化生产价格极高，羟基保护基使用了剧毒的momcl，且收率低，总收率为18.4%，因此该路线也不符合工业化生产要求。

8、式4

9、因此，本发明公开一种新的氟骨化醇cd环中间体的制备方法，以解决目前氟骨化醇cd环中间体制备过程中存在的使用剧毒试剂、收率低、反应条件苛刻，不适合工业化生产要求等问题。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供一种氟骨化醇cd环中间体的制备方法，所述方法包括：

2、步骤一：化合物1在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷反应，纯化得到化合物2；

3、步骤二：将化合物2在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷持续反应得到化合物3；

4、步骤三：将化合物3在有机溶剂二中，于酸性条件下，脱保护得到化合物4；

5、化合物1结构如下所示：

6、；

7、化合物2结构如下所示：

8、；

9、化合物3结构如下所示：

10、；

11、化合物4结构如下所示：

12、；

13、其中，化合物4为氟骨化醇cd环中间体；

14、其中，化合物1的侧链酯基结构为乙酯、甲酯、异丙酯或丁酯中任意一种；

15、其中，tbs可替换为tms、tes、tbdps、dips、dps或tipds。

16、在其中一些实施例中，步骤一或步骤二中，有机溶剂一为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种。

17、在其中一些实施例中，步骤一或步骤二中，反应温度为20~30℃。

18、在其中一些实施例中，步骤一或步骤二中，化合物1、（三氟甲基）三甲基硅烷与四丁基氟化铵的摩尔值为1:(1.1~10):(0.05~1)。

19、在其中一些实施例中，步骤一或步骤二还包括：反应完成后加水淬灭反应，再添加1-5倍化合物1摩尔量的四丁基氟化铵进行反应。

20、在其中一些实施例中，步骤三中，有机溶剂二为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种。

21、在其中一些实施例中，脱保护使用的酸为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸中的一种或多种。

22、在其中一些实施例中，步骤三中，反应温度为15~60℃。

23、本发明还提供一种任一所述的化合物1、化合物2或化合物3在制备氟骨化醇cd环中间体或制备制造氟骨化醇cd环中间体产品中应用。

24、本发明还提供一种任一所述的方法在制备氟骨化醇cd环中间体中的应用。

25、本发明还提供一种氟骨化醇cd环中间体，由任一所述的方法制得。

26、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：首次采用tmscf3和tbaf氟化体系制备氟骨化醇cd环中间体，避免使用毒性氟化试剂，具有原材料廉价易得，路线短、操作简单、环境友好、收率高的的优点，路线总收率在77%以上，适合工业化生产的要求。

技术特征：

1.一种氟骨化醇cd环中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

2.根据权利要1所述的方法，其特征在于，步骤一或步骤二中，有机溶剂一为四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种。

3.根据权利要1所述的方法，其特征在于，步骤一或步骤二中，反应温度为20~30℃。

4.根据权利要1所述的方法，其特征在于，步骤一或步骤二中，化合物1、（三氟甲基）三甲基硅烷与四丁基氟化铵的摩尔比为1:(1.1~10):(0.05~1)。

5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤一或步骤二还包括：反应完成后加水淬灭反应，再添加1-5倍化合物1摩尔量的四丁基氟化铵进行反应。

6.根据权利要1所述的方法，其特征在于，步骤三中，有机溶剂二为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种；

7.根据权利要1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤三中，反应温度为15~60℃。

8.一种权利要求1-7中任一项所述的化合物1、化合物2或化合物3在制备氟骨化醇cd环中间体或制备制造氟骨化醇cd环中间体产品中的应用。

9.一种权利要求1-7中任一项所述的方法在制备氟骨化醇cd环中间体中应用。

10.一种氟骨化醇cd环中间体，其特征在于，由权利要求1-7任一项所述的方法制得。

技术总结
本发明涉及有机化学领域，具体公开了一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法，包含以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷反应，纯化得到化合物2；步骤二：将化合物2在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷持续反应得到化合物3；步骤三：将化合物3在有机溶剂二中，于酸性条件下，脱保护得到化合物4，即氟骨化醇CD环中间体。本发明的优点在于首次采用TMSCF<subgt;3</subgt;和TBAF氟化体系制备氟骨化醇CD环中间体，避免使用毒性氟化试剂和剧毒保护试剂，具有原材料廉价易得，路线短、操作简单、环境友好、收率高的优点，路线总收率在77%以上，适合工业化生产的要求。

技术研发人员：马庆童,刘振玉,刘昭嵘,邱传龙,牛建兴,王明刚,杜昌余,王清亭,孙桂玉,臧云龙
受保护的技术使用者：正大制药（青岛）有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13