一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用与流程

本发明涉及化学合成，尤其涉及一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用。

背景技术：

1、氯诺昔康英文名为lornoxicam，化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物，cas：70374-39-9，是黄色结晶性粉末，溶于二甲基甲酰胺、二氯甲烷等，难溶于水。氯诺昔康是一种新型的昔康类（oxicam）非甾体抗炎镇痛药，因其生物半衰期短、不良反应少、耐受性好，故常见用于治疗骨性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，同时也适用各种疼痛治疗。于1997年首次获批在丹麦上市，2002年在我国上市。

2、本发明目标化合物6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物，即“氯诺昔康杂质”，是氯诺昔康的一种重要杂质，目前未有该化合物合成制备的相关文献报道，无法为氯诺昔康的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用，解决了现有技术中6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物制备技术空白，以及无法为氯诺昔康的质量控制提供基础研究的问题。

2、为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种氯诺昔康杂质的制备方法，包括以下步骤：

4、（1）将式i所示结构化合物溶于无水四氢呋喃中，低温下加入有机锂试剂，保温反应一定时间后，再加入六氯乙烷，将温度升至室温，并搅拌反应一定时间，得到式ii所示结构化合物；

5、（2）将2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，加入式ii所示结构化合物，室温下搅拌反应，得到式iii所示结构化合物，即为氯诺昔康杂质；

6、式i所示结构化合物、式ii所示结构化合物、式iii所示结构化合物如下所示：

7、

8、进一步，氯诺昔康杂质的制备方法，包括以下步骤：

9、（1）在反应容器中将式i所示结构化合物溶于无水四氢呋喃，低温搅拌下滴加有机锂试剂，滴毕，保温反应一定时间后，配置六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液滴加到式i所示结构化合物/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式ii所示结构化合物；

10、（2）在反应容器中将2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃中，低温下加入强碱，保温反应一定时间后，配置式ii所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液，低温搅拌下将此含式ii所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液滴加到2-氨基吡啶/无水四氢呋喃的反应体系中，滴毕，室温下反应一定时间，得到式iii所示结构化合物。

11、在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，式i所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升。

12、优选的，在步骤（1）中，式i所示结构化合物溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.20~0.25摩尔/升。

13、在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂为二异丙基胺基锂、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式i所示结构化合物的摩尔量的2.0~4.0当量。

14、优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂为双三甲基硅基胺基锂，其使用量为式i所示结构化合物的摩尔量的2.5~3.0当量。

15、在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂加入时的温度以及保温反应温度均为-80℃~-75℃，六氯乙烷加入时的温度为-80℃~-75℃。

16、优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂加入时的温度以及保温反应温度均为-78℃，六氯乙烷加入时的温度为-78℃。

17、在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，有机锂试剂加入后保温反应时间为45~120min，六氯乙烷加入后室温下反应时间为5~16h。

18、优选的，在步骤（1）中，有机锂试剂加入后保温反应时间为90~120min，六氯乙烷加入后室温下反应时间为12~15h。

19、在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，六氯乙烷的使用量为式i所示结构化合物的摩尔量的1.0~1.5当量。

20、优选的，在步骤（1）中，六氯乙烷的使用量为式i所示结构化合物的摩尔量的1.0~1.2当量。

21、在一些具体的技术方案中，在步骤（1）中，配置的六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液浓度为0.5~1.0摩尔/升。

22、优选的，在步骤（1）中，配置的六氯乙烷的无水四氢呋喃溶液浓度为0.80~1.0摩尔/升。

23、在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.1~0.3摩尔/升。

24、优选的，在步骤（2）中，2-氨基吡啶溶于无水四氢呋喃后的反应液浓度为0.20~0.25摩尔/升。

25、在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱加入时的温度以及保温反应温度均为-78℃~0℃，式ii所示结构化合物加入时的温度为-45℃~0℃。

26、优选的，在步骤（2）中，强碱加入时的温度以及保温反应温度均为-15℃~0℃，式ii所示结构化合物加入时的温度为-15℃~0℃。

27、在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱加入后保温反应时间为15~60min，式ii所示结构化合物加入后室温下反应时间为6~16h。

28、优选的，在步骤（2）中，强碱加入后保温反应时间为10~30min，式ii所示结构化合物加入后室温下反应时间为10~12h。

29、在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，式ii所示结构化合物的使用量为2-氨基吡啶摩尔量的0.5~1.0当量。

30、优选的，在步骤（2）中，式ii所示结构化合物的使用量为2-氨基吡啶摩尔量的0.5~0.7当量。

31、在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，配置的式ii所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液浓度为0.5~0.8摩尔/升。

32、优选的，在步骤（2）中，配置的式ii所示结构化合物的无水四氢呋喃溶液浓度为0.6~0.8摩尔/升。

33、在一些具体的技术方案中，在步骤（2）中，强碱为乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺基锂、正丁基锂、异丙基镁氯化锂络合物、双三甲基硅基胺基锂中的任意一种，其使用量为式i所示结构化合物的摩尔量的2.0~4.0当量。

34、优选的，在步骤（2）中，强碱为双三甲基硅基胺基锂，其使用量为式i所示结构化合物的摩尔量的2.0~2.5当量。

35、第二方面，本发明提供了由上述的制备方法得到的氯诺昔康杂质在制备氯诺昔康杂质对照品中的应用。

36、与现有技术相比，本发明提供了一种氯诺昔康杂质的制备方法及其应用，具备以下有益效果：

37、本发明提供了一种新的合成路线，以6-氯-4-羟基-2-甲基-2h-噻吩[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物为原料，经过氯代、酯胺交换两步即可得到氯诺昔康杂质，即6,7-二氯-4-羟基-2-甲基-3-（吡啶氨基甲酰基）-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物；本发明制备方法原料易得，步骤少，产率高，成本低廉，填补了氯诺昔康杂质制备的技术空白，可为氯诺昔康质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对氯诺昔康安全用药有重要意义。