一种呋喃铵盐的合成方法与流程

本发明属于头孢呋辛中间体的有机合成，尤其涉及一种呋喃铵盐的合成方法。

背景技术：

1、呋喃铵盐是制备第二代头孢类抗生素头孢呋辛的关键中间体，用作头孢呋辛类药物中间体，头孢呋辛具有抗菌谱广对肾脏毒副作用较小的优点，自1988年上市以来，至今已成为世界畅销感染药物之一。近年来头孢呋辛国内外产量的不断增加，呋喃铵盐的需求量也随之增加，但目前呋喃铵盐的合成还存在许多问题，如三废污染严重，合成收率低，反应选择性差，生产成本高等问题。

2、目前呋喃铵盐的工业化生产工艺，以亚硝酸钠对乙酰呋喃进行亚硝化后重排失去氮氧化物得到2-呋喃乙醛酸，由于反应存在平衡，造成原料2-乙酰基呋喃无法转化完全，使用的亚硝酸钠产生大量含氮废水，反应过程中放出剧毒的氮氧化物气体，污染严重，其合成路线如下：

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技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种呋喃铵盐的合成方法，以糠醛为起始物料，与海因加成消除得到化合物ⅰ，对化合物ⅰ的粗品结晶纯化后进行开环水解得到化合物ⅱ，与甲氧胺缩合得到化合物ⅲ、成盐得到头孢呋类药物中间体呋喃铵盐化合物ⅳ，其化学名称为(z)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵。

2、为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

3、一种呋喃铵盐的合成方法，包括以下步骤：

4、s1加成：将海因与碱按摩尔比为1:0.9～1置于水中混合后加热至70-80℃后，再向反应体系中滴加糠醛，糠醛用量与海因的摩尔比为0.9～1.0：1，合成化合物ⅰ，其反应机理如下：

5、海因在碱性条件下亚甲基处失去质子形成碳负离子与糠醛加成，酸性条件下脱水得到化合物ⅰ

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7、s2水解：将制备的化合物ⅰ在碱性条件下开环水解，得到化合物ⅱ，其反应机理如下，在碱性水溶液中，开环脱羧后酰胺再水解产生氨，使该反不断进行，产生酮酸：

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9、s3缩合：将化合物ⅱ与甲氧胺或甲氧胺盐酸盐缩合反应得到化合物ⅲ，其反应机理如下，在弱酸条件下羰基与胺基加成脱水形成亚胺：

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11、s4成盐：将化合物ⅲ溶解于有机溶剂中，向其中通入氨的醇溶液或直接通入氨气得到呋喃铵盐化合物ⅳ；具体合成路线如下：

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13、进一步的，所述步骤s1中碱为氢氧化钠、醋酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种，碱用量与糠醛的摩尔比为0.8～1.1：1。

14、进一步的，步骤s2中碱为氢氧化钠、碳酸氢钾或氢氧化钾，碱用量与化合物ⅰ的摩尔比为0.5～0.8：1，碱液浓度为10～30％，水解反应温度为80～90℃。

15、进一步的，所述缩合的反应温度为20～25℃，反应体系的ph值为3.5-4.5；成盐过程的温度为0～-5℃，成盐终点ph值不高于7.0。

16、本发明具有的优点是：本发明使用廉价的糠醛为起始物料，相比于传统的使用2-乙酰呋喃为起始物料的亚硝酸钠氧化工艺，此合成方法后处理简单，产生废气少，废水处理简单，在收率方面，传统工艺的亚硝酸钠氧化2-乙酰呋喃，由于2-乙酰呋喃始终无法转化完全，导致总收率一般不高于60％，经过计算，本工艺原料糠醛能够转化完全，其总收率可达到72％，在本工艺工中与甲氧胺反应的s3缩合步骤，通过控制反应ph和温度，进一步降低反应液中反式异构体比例，在成盐工艺中进一步控制ph使得反式异构体比例降低至小于0.1％。

技术特征：

1.一种呋喃铵盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的呋喃铵盐的合成方法，其特征在于：所述步骤s1中碱为氢氧化钠、醋酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种，碱用量与糠醛的摩尔比为0.8～1.1：1，在反应完成后加盐酸或硫酸调节反应液ph2.5到3.0析出固体，并对固体粗品使用乙醇结晶。

3.如权利要求1所述的呋喃铵盐的合成方法，其特征在于：步骤s2中碱为氢氧化钠、碳酸氢钾或氢氧化钾，碱用量与化合物ⅰ的摩尔比为0.5～0.8：1，碱的水溶液浓度为10～30％，水解反应温度为80～90℃，水解完成后ph为9-10，使用盐酸或硫酸调节ph至3.5到4.0用于下步反应。

4.如权利要求1所述的呋喃铵盐的合成方法，其特征在于：所述缩合的反应温度为20～25℃，反应体系的ph值为3.5-4.5；成盐过程的温度为0～-5℃，成盐终点ph值不高于7.0。

技术总结
本发明属于有机合成领域，提供一种呋喃铵盐的合成方法，包括如下步骤：以糠醛为起始物料，与海因加成消除得到化合物Ⅰ，使用乙醇结晶后再进行开环水解得到化合物Ⅱ，与甲氧胺缩合得到化合物Ⅲ、最后成盐得到头孢呋类药物中间体呋喃铵盐化合物Ⅳ，化学名称为(Z)‑2‑甲氧亚氨基‑2‑(呋喃‑2‑基)乙酸铵。

技术研发人员：张均,唐红岩,张华伟,范俊奇,刘思齐
受保护的技术使用者：河南立诺制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12