含吡啶基的化合物的制作方法

本技术属于药物化学领域，提供了一种含吡啶基的化合物(核输出蛋白抑制剂)及其制备方法，并涉及其在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术：

0、发明背景

1、核输出蛋白-1(exportin-1(也称为crm-1和xpo-1)已成为一种关键的“载体”蛋白，用于将一些关键的生长调节蛋白和肿瘤抑制因子从真核细胞的细胞核转运到细胞质。当输出蛋白-1的外排变得异常高时(例如，由于过度表达的xpo-1产生)，这些核调节因子的耗尽可触发各种各样的疾病。

2、xpo1是转运肿瘤抑制因子(例如p53、p27、foxo1、ikb)的唯一核输出因子，并且它在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤(例如gbm、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、aml、mm、cll和nhl)中过表达。在此，xpo1致癌的主要要点是xpo1蛋白在多种类型的癌细胞中过表达，并且与增殖的细胞周期相关联，耗尽了细胞核中的肿瘤抑制蛋白(例如p53、p27、foxo1、ikb)，这允许了癌细胞的生长(例如m.l.crochiere等人，oncotarget v.7，第1863-1877页(2015))。通常，选择性核输出抑制因子(selective inhibitor of nuclear export，sine)化合物是一类小分子，它们通过与exportin 1(xpo1，也称为crm1(染色体维持蛋白1))的货物结合口袋中的第528位半胱氨酸(cys528)共价结合而抑制货物蛋白(cargo protein)的核输出，并发挥抗增殖作用。xpo1与细胞核中活化的小g-蛋白ran(ran-gtp)之间的相互作用促进了与货物蛋白的结合，该货物蛋白包含被称为核输出信号(nuclear export signal，nes)的疏水性残基的短氨基酸序列。

3、根据临床前结果，许多炎症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病也涉及类似的病理。因此，例如糖皮质激素是广泛使用的抗炎和免疫调节药物，其疗效/作用机制主要是基于恢复足够的类固醇激活的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，gr)来干扰转录因子如nf-κb在细胞核中的过度活性。

4、如今，虽然抑制由过量xpo-1外排引起的疾病的药物已经被美国fda证明具有临床疗效，但许多疾病仍迫切需要新的药物治疗。

技术实现思路

1、本技术提供了式i化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体：

2、

3、其中，

4、r1选自-nh2、c1-6烷基-o-、c1-6烷基-nh-或(c1-6烷基)2n-；

5、环a选自c6-10芳环基或5-10元杂芳环基；

6、r选自卤素、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷基-o-、c1-6烷基-s-、卤代c1-6烷基-o-、卤代c1-6烷基-s-、卤代c1-6烷基、3-10元杂环烷基取代的c1-6烷基、ranh-或(ra)2n-；

7、ra选自c1-6烷基、c3-10环烷基或3-10元杂环烷基，所述ra任选地被一个或多个选自卤素、cn、oh、nh2、c1-6烷基、c1-6烷基o-或5-6元杂环烷基的基团取代；

8、n选自0、1、2、3或4；

9、r2选自环丙基或三氟甲基。

10、在一些实施方案中，所述r1选自-nh2、c1-4烷基-o-或c1-4烷基-nh-或(c1-4烷基)2n-。

11、在一些实施方案中，所述r1选自-nh2、c1-3烷基-o-或c1-3烷基-nh-或(c1-3烷基)2n-。

12、在一些实施方案中，所述r1选自-nh2、异丙基-o-或甲基-nh-。在一些实施方案中，所述r1选自-nh2、或异丙基-o-。在一些实施方案中，所述r1选自-nh2。

13、在一些实施方案中，环a选自苯基或5-10元杂芳环基。在一些实施方案中，环a选自5元、6元、7元、8元、9元或10元杂芳环基。在一些实施方案中，环a选自5-6元或9-10元杂芳环基。在一些实施方案中，环a选自6元或10元杂芳环基。在一些实施方案中，环a选自10元杂芳环基。在一些实施方案中，环a选自5-6元杂芳环基。在一些实施方案中，环a选自6元杂芳环基。

14、在一些实施方案中，环a选自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噁唑基、喹啉基、吲唑基、哒嗪基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、异噻唑基、噁唑基、吲哚基、萘啶基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基。

15、在一些实施方案中，环a选自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、喹啉基、吲唑基、萘啶基或异喹啉基。在一些具体实施方案中，环a选自嘧啶基或吡啶基；在一些具体实施方案中，环a选自嘧啶基；在一些具体实施方案中，环a选自吡啶基；在一些具体实施方案中，环a选自吡唑基或异噁唑基；在一些具体实施方案中，环a选自喹啉基、吲唑基、萘啶基或异喹啉基；在一些具体实施方案中，环a选自喹啉基或萘啶基。

16、在一些实施方案中，环a选自

17、在一些实施方案中，环a选自

18、在另外一些实施方案中，环a选自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、喹啉基、吲唑基、哒嗪基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、异噻唑基、噁唑基或吲哚基。

19、在另外一些实施方案中，环a选自嘧啶基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、喹啉基或吲唑基。

20、在另外一些实施方案中，环a选自

21、在另外一些实施方案中，环a选自

22、在一些实施方案中，所述r选自卤素、cn、oh、nh2、c1-4烷基、c1-4烷基-o-、c1-4烷基-s-、卤代c1-4烷基-o-、卤代c1-4烷基-s-、卤代c1-4烷基、ranh-或(ra)2n-。

23、在一些实施方案中，所述r选自卤素、cn、oh、nh2、c1-3烷基、c1-3烷基-o-、c1-3烷基-s-、卤代c1-3烷基-o-、卤代c1-3烷基-s-、卤代c1-3烷基、ranh-或(ra)2n-。在一些实施方案中，所述r选自氟、氯、cn、oh、nh2、c1-3烷基、c1-3烷基-o-、卤代c1-3烷基或ranh-。

24、在一些实施方案中，所述r选自氟、cn、nh2、甲基、甲氧基、三氟甲基或ranh-。

25、在一些实施方案中，所述ra选自c1-4烷基、c3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述ra任选地被一个或多个选自卤素、cn、oh、nh2或5-6元杂环烷基的基团取代。

26、在一些实施方案中，所述ra选自c1-3烷基、c5-6环烷基或5-6元杂环烷基，所述ra任选地被一个或多个选自卤素、cn、oh、nh2或5-6元杂环烷基的基团取代。

27、在一些实施方案中，所述ra选自c1-3烷基或5-6元杂环烷基，所述ra任选地被一个或多个选自卤素、cn、oh、nh2或5-6元杂环烷基的基团取代。

28、在一些实施方案中，所述ra选自c1-3烷基或6元杂环烷基，所述ra任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、cn、oh、nh2或6元杂环烷基的基团取代。

29、在一些实施方案中，所述ra选自甲基、乙基、丙基或四氢吡喃基，所述ra任选地被一个或多个氟或二氧六环取代。

30、在一些实施方案中，所述ra选自fch2ch2-、f2chch2-、f3cch2-、cf3ch(ch3)-、ch3cf2ch2-、四氢吡喃基或二氧六环-ch2-。

31、在一些实施方案中，所述r选自氟、cn、nh2、甲基、甲氧基、三氟甲基、

32、在一些实施方案中，n选自0、1、2或3。

33、在一些实施方案中，n选自0、1或2。

34、在一些实施方案中，n选自0或1。在一些实施方案中，n选自0，在一些实施方案中，n选自1。

35、在一些实施方案中，r2选自环丙基。

36、在一些实施方案中，结构单元选自

37、

38、在一些实施方案中，结构单元选自

39、在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自

40、在一些实施方案中，结构单元选自

41、在一些实施方案中，结构单元选自

42、

43、在一些实施方案中，结构单元选自

44、在另外一些实施方案中，结构单元选自

45、在一些实施方案中，结构单元选自

46、在一些实施方案中，结构单元选自

47、在一些实施方案中，结构单元选自

48、在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自

49、在一些实施方案中，结构单元选自

50、在另外一些实施方案中，结构单元选自

51、在一些实施方案中，结构单元选自

52、

53、在另外一些实施方案中，结构单元选自

54、在另外一些实施方案中，结构单元选自

55、在一些实施方案中，所述式i化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体选自式i-1、i-2化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，

56、

57、其中，r、n如本技术所述，

58、t1、t2、t3、t4或t5分别独立地选自键、o、s、n或ch，其中不超过一个选自键，至少一个选自n；表示单键或双键。

59、在一些实施方案中，t1、t2、t3、t4或t5分别独立地选自n或ch，至少一个选自n。

60、在一些实施方案中，t2及t4选自n，t1、t3及t5选自ch。

61、在一些实施方案中，t3选自n，t1、t2、t4及t5选自ch。

62、在一些实施方案中，t2选自n，t1、t3、t4及t5选自ch。

63、在一些实施方案中，结构单元选自

64、在一些实施方案中，结构单元选自

65、在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自在一些实施方案中，结构单元选自

66、在一些实施方案中，本技术包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。

67、上述杂环烷基或杂芳环基中的杂原子选自氮、氧或硫，其余环原子选自碳。上述杂环烷基或杂芳环基中的杂原子选自氮或氧，其余环原子选自碳。上述杂环烷基或杂芳环基中的杂原子选自氮，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个、2个、3个或4个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个、2个或3个。在一些实施方案中，所述杂原子的个数选自1个或2个。

68、本技术提供以下化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体：

69、

70、

71、

72、

73、

74、

75、另一方面，本技术还提供药物组合物，其包含本技术的上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。在一些实施方案中，本技术的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。

76、另一方面，本技术还提供一种治疗xpo-1相关各种疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本技术的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其药物组合物。

77、另一方面，本技术还提供了本技术的上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其药物组合物在制备治疗xpo-1相关各种疾病的药物中的用途。

78、另一方面，本技术还提供了本技术的上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其药物组合物在治疗xpo-1相关各种疾病中的用途。

79、另一方面，本技术还提供了一种治疗xpo-1相关各种疾病的本技术的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其药物组合物。

80、在一些实施方案中，所述xpo-1相关各种疾病选自肿瘤；在一些实施方案中，所述xpo-1相关各种疾病选自白血病或淋巴瘤。

81、技术效果

82、本技术化合物具有细胞增殖抑制活性(例如针对jurkat细胞和/或oci-ly10细胞)；体外肝微粒体代谢稳定(例如人、猴、犬、大鼠或小鼠)，人全血稳定性好；良好的体内(如犬、大鼠、小鼠)药代动力学数据(例如auc、cmax、tmax或、绝对生物利用度等参数)、体内药效学数据和体内安全性数据(脑血比、血浆蛋白结合率等参数)。

83、定义

84、除非另有说明，本技术中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

85、本技术中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。

86、术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。

87、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2等)或完全被取代的(cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

88、本文中的“一个或多个”指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。

89、本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。例如c1-3是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子。

90、当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。

91、当一个连接基团的数量为0时，比如-(ch2)0-，表示该连接基团为共价键。

92、当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a-l’-z中l’代表共价键时表示该结构实际上是a-z。

93、当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。

94、术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

95、术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。又例如，术语“c1-3烷基”指含有1至3个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和异丙基)。

96、术语“烷氧基”指-o-烷基。

97、术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环(例如3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环)。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，c3-4环烷基包括环丙基和环丁基。

98、术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环(包括并环)或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环(例如3元、4元、5元、6元或7元环)。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。

99、术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。

100、术语“杂芳基”或术语“杂芳环基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个5至8元环(例如5元、6元、7元或8元环)，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环(例如6元、7元、8元、9元或10元环)。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、萘啶基、吲唑基和异吲哚基等。

101、术语“治疗”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：

102、(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；

103、(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。

104、术语“预防”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。

105、术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。

106、术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

107、作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。

108、术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。

109、术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。

110、词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。

111、本技术的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。

112、本技术还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本技术化合物。可结合到本技术化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。

113、某些同位素标记的本技术化合物(例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本技术化合物。

114、此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本技术的范围内。

115、本技术化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本技术的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。

116、本技术的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

117、给予本技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

118、本技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

119、在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。

120、可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。

121、药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。

122、本技术化合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本技术化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本技术化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。

123、本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。

124、本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

125、本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本技术中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organicsynthesis(4th ed).hoboken,new jersey:john wiley&sons,inc.

126、在一些方案中，可以采用以下制备路线结合本领域已知的方法制备得到本技术化合物：

127、

128、其中，环a、r、n、r2及r1的定义如本技术所述。

129、本技术采用下述缩略词：

130、pd(dppf)cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；dabco代表三亚乙基二胺；thf代表四氢呋喃；sem代表三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。

131、为清楚起见，进一步用实施例来阐述本技术，但是实施例并非限制本技术的范围。本技术所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。