一种吡咯烷-2-基(羟基)甲基类化合物的制备方法与流程

本发明涉及一种吡咯烷-2-基(羟基)甲基类化合物的制备方法，具体涉及一种2-((s)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基(羟基)甲基)丙烯酸苯酯和苄酯的制备方法。

背景技术：

1、2-((s)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基(羟基)甲基)丙烯酸酯是重要的合成多肽类药物，如合成海兔毒素的关键中间体。但报道的合成此类化合物的工艺相对较少。

2、文献采用n-boc-l-脯氨醛与丙烯酸苯酯在dabco催化、超声条件下缩合得到2-((s)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基(羟基)甲基)丙烯酸苯酯。(almeida w.p.,etal.tetrahedron letters,2003,44(5):937-940)但此方法利用超声催化，反应时间长，不利于工业化放大生产。

3、

技术实现思路

1、为了寻找一种可适用一种无需超声条件制备2-((s)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基(羟基)甲基)丙烯酸苯酯和苄酯，本发明提供吡咯烷-2-基(羟基)甲基类化合物的制备方法。本发明的制备方法可达到如下条件中的一种或多种有益效果，反应条件温和、反应时间短和具有较高的收率。

2、本发明所要解决的技术问题在于，该制备方法反应条件简单，反应时间短，有利于工业化放大生产。

3、本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

4、本发明提供了一种式iii所示化合物的制备方法，其包括如下步骤，式i所示化合物与式ii所示化合物和dabco在无溶剂的条件下进行如下所示的反应得到所述的式iii所示的化合物即可；

5、

6、所述的iii所示化合物的制备方法中，所述反应的反应温度可为此类反应的常规反应温度，可为10～50℃，优选为20～25℃。

7、所述的iii所示化合物的制备方法中，所述的式i所示化合物、式ii所示化合物、dabco依次混合。

8、所述的iii所示化合物的制备方法中，所述的式i所示化合物与式ii所示化合物的摩尔比为1:1～2:1，优选为1:1。

9、所述的iii所示化合物的制备方法中，所述的dabco与式ii所示化合物的摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:1。

10、所述反应中，所述反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式ii所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间优选为15～30h，进一步优选为15-20h，更优选为15h。

11、所述的制备方法中，还可包括如下后处理步骤：抽滤、洗涤、减压蒸馏、柱层析。

12、所述的制备方法中，所述洗涤的溶剂为二氯甲烷。

13、所述的制备方法中，所述柱层析使用的洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝20:1，15:1，10:1，5:1梯度洗脱。

14、本发明还提供了一种式iv所示化合物的制备方法，其包括如下步骤，式i所示化合物与式v所示化合物和dabco在质子性溶剂的存在下进行如下所示的反应，得到所述的式iv所示的化合物即可；

15、

16、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述反应的反应温度可为此类反应的常规反应温度，例如20～25℃。

17、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述的式i所示化合物、式v所示化合物、dabco依次混合。

18、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述的式i所示化合物与式v所示化合物的摩尔比为1:1～2:1，例如1：1。

19、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述的dabco与式v所示化合物的摩尔比为1:(0.5-2)，优选1:(0.8-2)例如1：1。

20、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述质子性溶剂可为本领域该类反应中常规的质子性溶剂，优选醇类溶剂，或环氧类溶剂和水的混合溶剂。所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或1,5-戊二醇，优选为甲醇或1,5-戊二醇。所述环氧类溶剂优选为1,4-二氧六环与水的混合溶液。所述环氧类溶剂与水的混合溶液中，环氧类溶剂与水的体积比可为4:1～0.5:1，例如1:1。

21、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以所述的如式v所示的化合物消失或不再反应时为反应终点。反应时间优选为15～30h，进一步优选为15-20h，更优选为15h。

22、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述式v所示化合物与所述质子性溶剂的质量体积比为(1:0.1～2)g/ml，例如(1:0.82)g/ml。

23、所述的iv所示化合物的制备方法中，还可包括如下后处理步骤：抽滤、洗涤、减压蒸馏、柱层析。

24、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述洗涤的有机溶剂为二氯甲烷。

25、所述的iv所示化合物的制备方法中，所述柱层析使用的洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝20:1，10:1，5:1梯度洗脱。

26、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

27、本发明所用试剂和原料均市售可得。

28、本发明的积极进步效果在于：提供一种2-((s)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基(羟基)甲基)丙烯酸苯酯和苄酯的制备方法可达到如下条件中的一个或多个有益效果，反应条件温和、反应时间短和具有较高的收率。

技术特征：

1.一种式iii所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：式i所示化合物与式ii所示化合物和dabco在无溶剂的条件下进行如下所示的反应得到所述的式iii所示的化合物即可；

2.如权利要求1所述的式iii所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式i所示化合物与所述式ii所示化合物的摩尔比为1:1～2:1；

3.如权利要求2所述的式iii所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式i所示化合物与所述式ii所示化合物的摩尔比为1:1；

4.如权利要求1～3任一项所述的式iii所示化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为15～30h。

5.一种式iv所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，式i所示化合物与式v所示化合物和dabco在质子性溶剂的存在下进行如下所示的反应，得到所述的式iv所示的化合物即可；

6.如权利要求5所述的式iv所示化合物的制备方法，其特征在于，所述质子性溶剂为醇类溶剂，或环氧类溶剂和水的混合溶剂。

7.如权利要求6所述的式iv所示化合物的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或1,5-戊二醇；

8.如权利要求7所述的式iv所示化合物的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇或1,5-戊二醇；

9.如权利要求5所述的式iv所示化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10～50℃；

10.如权利要求6所述的式iv所示化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～25℃；

技术总结
本发明公开了一种吡咯烷‑2‑基(羟基)甲基类化合物的制备方法，本发明提供了一种式III所示化合物的制备方法，其包括如下步骤，式I所示化合物与式II所示化合物和DABCO在无溶剂的条件下进行如下所示的反应得到所述的式III所示的化合物即可。该制备方法反应条件简单，反应时间短，有利于工业化放大生产。

技术研发人员：陈晓冬,龚腾飞,褚长虎,吴腾,刘学军
受保护的技术使用者：上海药坦药物研究开发有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12