一种林扎戈利的制备方法与流程

本发明属于化学合成，具体地说是一种林扎戈利的制备方法。

背景技术：

1、林扎戈利是选择性的gnrh抑制剂，化学名为3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，具有治疗子宫纤维瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌病的用途。

2、专利jp6268093公开了一种林扎戈利的制备方法，其合成路线如下：

3、

4、上述工艺反应步骤多、路线长、收率低(总收率仅为37％)，工业化生产成本较高，因此，开发更易工业化的合成工艺是十分有必要的。

技术实现思路

1、为了克服现有技术的缺点和不足，本发明提供了一种新的合成工艺，以2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛为原料，制备得到2,3-二氟-6-甲氧基甲苯衍生物；然后再与4-氟-2甲氧基苯酚衍生物对接，进一步制备得到目标化合物，不仅大大提高了收率，而且操作更简便，易于工业化生产。

2、本发明所采取的技术方案为：

3、一种林扎戈利的制备方法，包括下述步骤：

4、(1)以2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛为原料制备得到2,3-二氟-6-甲氧基苄醇；

5、(2)2,3-二氟-6-甲氧基苄醇进一步反应得到结构式如(i)所示的2,3-二氟-6-甲氧基甲苯衍生物；

6、

7、其中，x为cl、br、ots、oms中的一种；

8、(3)将2,3-二氟-6-甲氧基甲苯衍生物与结构式如(ii)所示的4-氟-2甲氧基苯酚衍生物在碱性条件下反应制备得到结构式如(iii)所示的化合物a；

9、

10、其中，r1为o或h，r2为o、h、boc、cbz中的一种；

11、(4)化合物a经反应(反应类型可以是还原反应，也可以是脱保护反应)得到5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺；

12、(5)5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺与4-((苯氧酰基)胺基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯反应制备得到4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯；

13、(6)4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯进一步反应制备得到3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩[3,4-d]嘧啶-5羧酸，即林扎戈利。

14、本发明的合成路线如下：

15、

16、作为优选，r1、r2的组合为下述之一：r1＝r2＝o，r1＝r2＝h，r1＝h、r2＝boc，r1＝h、r2＝cbz。

17、步骤(3)用到的4-氟-2甲氧基苯酚衍生物，r1＝r2＝o时，为4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚；当r1＝r2＝h时，为4-氟-2-甲氧基-5-胺基苯酚；当r1＝h、r2＝boc(叔丁氧羰基)时，为4-氟-2-甲氧基-5-(叔丁氧酰基胺基)-苯酚；当r1＝h、r2＝cbz(苄氧羰基)时，为4-氟-2-甲氧基-5-(苄氧酰基胺基)-苯酚。

18、步骤(3)中的2,3-二氟-6-甲氧基甲苯衍生物，当x＝cl时，为2,3-二氟-6-甲氧基苄氯；当x＝br时，为2,3-二氟-6-甲氧基苄溴；当x＝ots时，为2,3-二氟-6-甲氧基苄基对甲苯磺酸酯；当x＝oms时，为甲磺酰-2,3-二氟-6-甲氧基苄基甲磺酸酯。

19、作为优选，步骤(3)中所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氟化铯中的任一种或二种以上任意组合。本发明采用的碱并不限于以上无机碱，优选氢氧化钠。

20、作为优选，步骤(3)中采用的溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮、甲苯中的任一种或二种以上任意组合。本发明采用的溶剂并不限定于以上溶剂，优选n,n-二甲基甲酰胺。

21、作为优选，所述的林扎戈利的制备方法，具体包括下述步骤：

22、(1)2,3-二氟-6-甲氧基苄醇的制备

23、在三口烧瓶中加入2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛17.2g，172ml甲醇，室温下加入硼氢化钠7.6g，室温搅拌反应4～5小时，用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，得到2,3-二氟-6-甲氧基苄醇16.7g，收率96.0％；

24、(2)2,3-二氟-6-甲氧基苄氯的制备

25、在三口烧瓶中加入100ml二氯亚砜，0℃将2,3-二氟-6-甲氧基苄醇16.7g加入到二氯亚砜中，加热回流6～8小时，浓缩掉多余的二氯亚砜，二氯甲烷溶解浓缩物，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到2,3-二氟-6-甲氧基苄氯18.0g，收率97.5％；

26、(3)(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备

27、在三口烧瓶中加入dmf 180ml，2,3-二氟-6-甲氧基苄氯18.0g，碳酸钾15.5g，4-氟-2-甲氧基-5-(叔丁氧酰基胺基)-苯酚24.0g，升温至70℃，反应3～5小时，降温至30℃，将反应体系倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至干，得到(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯36.7g，收率95％；

28、(4)5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺的制备

29、在三口烧瓶中加入(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯36.7g，乙酸乙酯150ml，降温到0℃，加入氯化氢乙酸乙酯溶液70ml；0℃搅拌30分钟；过滤，用乙酸乙酯淋洗，烘干，得5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺盐酸盐，将盐酸盐分散到饱和碳酸钠溶液中，二氯甲烷萃取，旋干，得到5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺27.2g，收率97.9％；

30、(5)4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯的制备

31、在三口烧瓶中加入5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯胺27.2g，thf150 ml，4-((苯氧酰基)胺基)噻吩-2,3-二羧酸二甲酯30g，三乙胺11.4g；反应液在室温下搅拌12小时，反应液浓缩后，用乙酸乙酯置换，过滤，得到4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯43.4g，收率90％；

32、(6)3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩[3,4-d]嘧啶-5羧酸的制备

33、在三口烧瓶中加入甲醇130ml，四氢呋喃130ml，4-(3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧基苄基)氧基)-2氟-4-甲氧基苯基)尿)噻吩-2,3-二羧酸二乙酯43.4g，冷却到0～10℃，滴加含有4.7g氢氧化锂一水合物的水溶液130ml；反应体系在室温下反应16小时；加入醋酸调ph值至3.5；降温至10℃，加入130ml水，搅拌0.5小时；过滤，烘干得到3-(5-((2,3-二氟-6-甲氧苄基)氧基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩[3,4-d]嘧啶-5羧酸36.7g，产物纯度99.8％，收率92.3％。

34、与现有技术相比，本发明具有以下优势：

35、本发明优化了制备林扎戈利的路线，在api主要活性基团的构建当中省去了硝化和还原等步骤，降低了企业gmp质量管理的压力；本发明路线成本较低，总收率从37％提升至72.3％，方法简便，便于纯化。