一种制备二甲基姜黄素的方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备二甲基姜黄素的方法。

背景技术：

1、癌症是当今社会威胁人类健康的重要疾病。目前，已开发许多用于治疗癌症的药物。现有技术中，许多天然和合成的姜黄素类似物对许多癌细胞类型表现出抗癌活性，但大多数这些姜黄素类似物通过细胞毒性作用发挥其抗癌活性。

2、二甲基姜黄素(asc-j9)是一种类姜黄素衍生物，能很好的抑制前列腺肿瘤细胞生长。asc-j9通过破坏ar与ar相关蛋白55(ara55)和ar相关蛋白70(ara70)等选择性ar协调节剂之间的相互作用，选择性地促进ar降解。此外asc-j9对结直肠癌、雌激素依赖性乳腺癌细胞、肝癌细胞都有良好的抑制增殖的作用，具有较好的临床应用前景。

3、目前已有对asc-j9合成工艺的相关报道，包括常规化学方法和微波辅助方法。通常，微波辅助方法反应时间短、副产物少、环境友好、产生废液较少，但目前微波辅助方法的工业化尚不成熟，并不适用于工业化生产。与微波辅助方法相比，常规化学方法更具备工业生产的前景。asc-j9常规化学合成工艺如路线i和路线ⅱ所示。

4、路线ⅰ(qiu x,et.al.synthesis and evaluation of curcumin analogues aspotential thioredoxin reductase inhibitors.bioorganic&medicinal chemistry,2008,16(17):8035-41.doi:10.1016/j.bmc.2008.07.054)：以乙酰丙酮和氧化硼为起始原料，以乙酸乙酯为溶剂，在70℃的条件下反应3h制备硼络合物，除去溶剂乙酸乙酯并用正己烷洗涤。将所得白色固体、黎芦醛及硼酸三丁酯溶于乙酸乙酯中，在70℃下搅拌30min，后1h内滴加催化剂正丁胺，同温搅拌24h。最后用1n hcl将ph调至5，60℃搅拌30min，静置分层，收集有机相，浓缩后再用乙酸乙酯重结晶得到产物。该路线反应时间长，后处理较复杂，会增加生产成本，不利于工业化生产。

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6、路线ⅱ(somsakeesit l-o,et.al.influence of side-chain changes onhistone deacetylase inhibitory and cytotoxicity activities of curcuminoidderivatives.bioorganic&medicinal chemistry letters,2020,30(11).127171,doi:10.1016/j.bmcl.2020.127171)以姜黄素作为原料，四氢呋喃为溶剂，加入碳酸钾搅拌10分钟后加入碘化钾，回流搅拌3-5h制备二甲基姜黄素。路线ⅱ操作简单，但是产量不高，会有多种副产物产生，提纯相对困难，不适于工业化生产。

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8、随着对二甲基姜黄素(asc-j9)研究的深入，急需一种收率高、成本低、操作简单、适合工业化生产的制备二甲基姜黄素的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种制备二甲基姜黄素的方法，该方法操作简单、反应时间短、后处理方便、收率高，适合工业化生产。

2、为了实现目的，本发明提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括步骤：

3、1)乙酰丙酮与氧化硼在溶剂中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；

4、2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在有机碱催化剂存在下在溶剂中反应，得到二甲基姜黄素；

5、反应式如下：

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7、其中，步骤1)的溶剂为醋酸异丙酯或乙酸乙酯；步骤2)的溶剂为n,n-二甲基乙酰胺(dma)或n-甲基吡咯烷酮(nmp)中的一种。

8、在一些实施方案中，步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选地为1:0.7。

9、在一些实施方案中，步骤2)中，所述有机碱催化剂选自有机弱碱试剂，例如正丁胺、三乙胺、苄胺等，优选正丁胺。乙酰丙酮与有机弱碱的摩尔比为1:0.1～0.3；优选地为1:0.2。

10、在一些实施方案中，步骤1)的反应温度为70～80℃。

11、在一些实施方案中，步骤2)的反应温度70～100℃，优选75～90℃，更优选80～90℃。

12、在一些实施方案中，步骤2)中，反应结束后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与有机弱碱的摩尔比为(1～2):1，优选1.5:1；加水的量为反应液体积的1～3倍，优选2倍。

13、在一些实施方案中，步骤2)中的析晶过程中优选地加入晶种。

14、在一些实施方案中，步骤2)中可选地包括重结晶步骤。所述重结晶的溶剂可选自n,n-二甲基乙酰胺(dma)/水的混合溶剂、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)/水的混合溶剂、n,n-二甲基甲酰胺/二氯甲烷的混合溶剂、乙酸乙酯中的一种，优选地为dma/水的混合溶剂。

15、在一些实施方案中，dma与水的体积比为1:1～2，例如1:1.2、1:1.5、1:1.7。粗产物与重结晶溶剂的重量体积比可以为1g:(2～5)ml。

16、在具体实施方式中，本发明提供了一种制备二甲基姜黄素的方法，包括如下步骤：

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18、其中，所述方法包括以下一个或多个特征：

19、步骤1)乙酰丙酮与氧化硼在醋酸异丙酯中反应，得到乙酰丙酮硼络合物；

20、步骤2)乙酰丙酮硼络合物、黎芦醛与硼酸三丁酯在碱催化剂存在下在n,n-二甲基乙酰胺或n-甲基吡咯烷酮中反应，得到二甲基姜黄素；

21、步骤1)中，反应温度在70～80℃，

22、步骤1)中，乙酰丙酮与氧化硼的摩尔比为1:0.7～1.0，优选为1:0.7；

23、步骤2)中，反应温度为75～90℃，优选为80～90℃；

24、步骤2)中，碱催化剂为正丁胺；乙酰丙酮与正丁胺的摩尔比为1:0.2；

25、步骤2)中，反应完成后，用盐酸水溶液淬灭反应，然后加水析晶，得到二甲基姜黄素；其中盐酸与正丁胺的摩尔比为(1～2):1，优选1.5:1；加水的量为反应液体积的约2～3倍，优选2倍。

26、步骤2)中，可选地在析晶过程中加入晶种；

27、步骤2)中，可选地包括二甲基姜黄素的重结晶步骤，重结晶溶剂为n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂；

28、步骤2)中，优选地，重结晶溶剂中n,n-二甲基乙酰胺和水的体积比1:1.5。

29、本发明的方法具有以下有益效果：

30、1)步骤1中以醋酸异丙酯为溶剂，反应转化率高；

31、2)步骤2中以dma或nmp为溶剂，增加了底物的溶解度，缩短反应时间，同时后处理操作简单，无需萃取、分层、浓缩等步骤，通过筛选和调整反应淬灭的盐酸水溶液以及析晶过程中的水用量，在优选条件下，不需要重结晶步骤，即可达到很高的收率和产物纯度，适合工业化生产；

32、3)以n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶剂作为重结晶溶剂可以实现更高的重结晶收率，不需要额外的其他溶剂，减少杂质的产生；且产生的废液较少，处理方便，更加绿色环保。