一种由尿素衍生物制备1-萘胺类化合物的方法及其预测模型与流程

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由尿素衍生物制备1-萘胺类化合物的方法及其预测模型。

背景技术：

1、1-萘胺作为一类多用途的中间体和重要的结构单元，广泛存在于天然产物、农用化学品、药物和配体（pestic. biochem. physiol., 2018, 147, 3–10; nat. chem.,2018, 10, 383–394; chem. commun., 2014, 50, 11314–11316），例如二氢血根碱、氧化血根碱、ancisheynine等具有杀虫、抗菌、抗肿瘤、抗疟疾等多种生物活性（bioorg. med.chem. 2007, 15,1356–1362; j. med. chem., 2003, 46, 5638–5650）。1-萘胺衍生物在染料和有机功能材料方面也有广泛应用（chem. soc. rev., 2014, 43, 4563–4601; nat.rev. chem., 2020, 4, 275–290; ccs chem., 2022, 4, 356–368）。

2、传统的合成方法是通过萘的硝基化，随后进行还原和氮烷基化或芳基化（synth.commun., 2012, 42, 213–222; j. am. chem. soc., 2016, 138, 8194–8206）。但是该过程操作繁杂，硝化反应的位置选择性存在挑战，激励化学家们寻找替代方法。近二十年来，通过过渡金属催化的c-n偶联反应已经得到很好的发展，如pd催化的buchwald-hartwig胺化反应、cu催化的乌尔曼反应以及芳硼酸类化合物的chan-evans-lam反应（j. am. chem.soc., 2006, 128, 10028–10029; j. am. chem. soc., 2015, 137, 11942–11945;chem. rev., 2016, 116, 12564–12649）。然而，这些方法大部分合成的是取代的苯基胺类化合物。对于官能团取代的1-萘胺，这些方法仅能合成少数的例子，因为需要与官能团取代的萘类化合物。因此对于官能团取代的重要1-萘胺类化合物仍然缺少通用的合成方法。

3、最近，报道了一些通过官能团取代的炔烃与胺的环化反应合成1-萘胺化合物（chem, 2018, 4, 1208–1262; org. chem. front., 2021, 8, 3250–3254; org. lett.,2018, 20, 3661–3665; j. org. chem., 2016, 81, 1696–1703; org. lett., 2020,22, 3890–3894）。然而，这些方法还存在需要使用预官能团化的原料，反应多步，操作繁琐，产率低，使用贵金属或官能团兼容性窄等问题。因此，具有生物活性的1-萘胺类化合物的高效制备仍然是目前的合成难点。

4、近年来，机器学习已经逐渐成为预测有机反应中位置选择性和产率的有效工具（chem. rev. 2021, 121, 10218–10239; angew. chem., int. ed. 2020, 59, 13253–13259）。然而，对于文献或专利中未出现的反应的预测模型研究确很少，尤其是新开发的方法学通常仅会进行一些常规的底物拓展，导致很大部分化学反应空间未被探索。因此，开发一种用于化学反应产率预测的模型是非常可取的，特别是对于具有生物活性的1-萘胺类化合物的制备，因为当涉及到新的官能团取代的底物时，总是存在巨大的不确定性。

技术实现思路

1、本发明发明人发现相关研究（j. am. chem. soc., 2019, 141, 2535–2544;zl201810089860.5）中，选用n,n-二甲基甲酰胺类化合物作为胺源以制备1-萘胺类化合物，由于n,n-二甲基甲酰胺类化合物为液态，有挥发性，不易储存运输，遇明火、高热易引起燃烧爆炸，且具有毒性，容易渗透黏膜、皮肤，在工业合成中常引发安全性问题。

2、本发明发明人意外地发现，固态的尿素衍生物具有稳定、不易挥发、容易储存运输、安全性高的特点，其能够作为潜在胺源替换n,n-二甲基甲酰胺类化合物。

3、本发明提供的技术方案如下：

4、本发明提供一种式i所示的1-萘胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：

5、以式ii所示的2-溴苯乙酮化合物、式iii所示的末端炔烃化合物、式iv所示的尿素衍生物为原料，在铜催化剂、碱试剂、水和添加剂存在条件下，于溶剂中反应，制备得到式i所示的1-萘胺类化合物；

6、反应式为：

7、 。

8、每个r1相同或不同，彼此各自独立地选自h，卤素，无取代或任选被一个、两个或更多个卤素取代的c1-6烷基，无取代或任选被一个、两个或更多个卤素取代的c1-6烷氧基；或者，两个相邻的r1可与其所连接的芳基上的碳形成c3-6杂环烷基；

9、r2选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c6-10芳基，无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c5-10杂芳基，无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c3-10饱和或不饱和的环烷基；

10、r3和r4相同或不同，彼此各自独立地选自h、c1-6烷基、c6-10芳基、-ch2-c6-10芳基、c3-10环烷基；

11、ra独立地选自h、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个卤素取代的c1-6烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个卤素取代的c1-6烷氧基、c6-10芳基、-nh-c6-10芳基-o-c1-6烷基-o-c1-6烷基。

12、根据本发明的实施方案，所述铜催化剂选自碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜和醋酸亚酮中的一种、两种或更多种。

13、根据本发明的实施方案，所述碱试剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钠、三乙胺、碳酸铯和碳酸钾中的一种、两种或更多种。

14、根据本发明的实施方案，溶剂选自1,4-二氧六环、乙醇（etoh）和乙腈(ch3cn)中的一种、两种或三种。

15、根据本发明的实施方案，所述水与溶剂的比例为0.1-5 mmol:1ml，优选为0.5-2mmol:1ml，更优选为0.8-1.2 mmol:1ml。

16、根据本发明的实施方案，所述的添加剂为碘盐，例如选自碘化钠、碘化钾和四丁基碘化铵中的一种、两种或三种。

17、根据本发明的实施方案，所述添加剂与式iv所示的尿素衍生物的摩尔比例（0.001~0.5）：（0.01~5），优选为（0.001~0.1）：（0.01~2）mmol，更优选为（0.001~0.1）mmol：（0.01~2）mmol，例如（0.01~0.02）mmol：（0.12~0.14）mmol。

18、根据本发明的实施方案，反应温度为100~140 ℃，优选为110~130 ℃，

19、和/或，反应时间为10~30 h，优选为16~24 h。

20、根据本发明的实施方案，所述铜催化剂、碱试剂、溶剂、添加剂、式ii所示的2-溴苯乙酮化合物、式iii所示的末端炔烃化合物与式iv所示的尿素衍生物之间的用量比例为（0.001~0.5）mmol：（0.01~5）mmol：（0.1~10）ml：（0.001~0.5）mmol：（0.01~5）mmol：（0.01~5）mmol：（0.01~5）mmol，优选为（0.001~0.1）mmol：（0.01~2）mmol：（0.1~5）ml：（0.001~0.1）mmol：（0.01~1）mmol：（0.01~2）mmol：（0.01~2）mmol，更优选为（0.005~0.1）mmol：（0.01~1）mmol：（0.1~5）ml：（0.001~0.1）mmol：（0.01~1）mmol：（0.01~2）mmol：（0.01~2）mmol，例如0.01 mmol：（0.18~0.2）mmol：1 ml：（0.01~0.02）mmol：（0.18-0.2）mmol：0.1 mmol：（0.12~0.14）mmol。

21、根据本发明的实施方案，所述反应在惰性气氛下进行。

22、根据本发明的实施方案，所述方法还包括反应完成后，冷却，分离，得到所述式i所示的1-萘胺类化合物。

23、在一些实施方案中，取式iv所示的尿素衍生物、式ii所示的2-溴苯乙酮化合物、式iii所示的末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂、水、溶剂和添加剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度下，持续搅拌反应，反应结束后冷却至室温，洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得式i所示的1-萘胺类化合物。

24、在一些实施方案中，取式iv所示的尿素衍生物、式ii所示的2-溴苯乙酮化合物、式iii所示的末端炔烃化合物、铜催化剂、碱试剂、水和溶剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为110~130 ℃下，持续搅拌反应16~24 h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得式i所示的1-萘胺类化合物。

25、在一些实施方案中，取式iv所示的尿素衍生物、式ii所示的2-溴苯乙酮化合物、式iii所示的末端炔烃化合物、催化剂、添加剂、碱试剂、水和溶剂置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，于反应温度为110~130 ℃下，持续搅拌反应16~24 h，反应结束后冷却至室温，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏浓缩除去溶剂，粗产品经柱色谱分离，即得式i所示的1-萘胺类化合物。在一些实施方案中，萃取步骤中的有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷中的至少一种。

26、在一些实施方案中，

27、每个r1相同或不同，彼此各自独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基；或者，两个相邻的r1可与其所连接的芳基上的碳形成二氧六元杂环；

28、优选地，每个r1相同或不同，彼此各自独立地选自h、f、cl、甲氧基，或者两个相邻的r1与其所连接的芳基上的碳形成二氧六元杂环。

29、在一些实施方案中，

30、r2选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的苯基、无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的噻吩基、无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的环己烯基。

31、在一些实施方案中，

32、r3和r4相同或不同，彼此各自独立地选自h、c1-6烷基（例如甲基、乙基、丙基、正丁基）、苯基、苄基、环己基。

33、在一些实施方案中，

34、ra独立地选自h、卤素、无取代或任选被一个、两个或更多个卤素取代的c1-6烷基、无取代或任选被一个、两个或更多个卤素取代的c1-6烷氧基、苯基、-nh-苯基-o-c1-6烷基-o-c1-6烷基。

35、在一些实施方案中，r2选自无取代或被ra取代的苯基；

36、ra选自h、卤素、无取代或被卤素取代的c1-6烷基、无取代或被卤素取代的c1-6烷氧基、苯基、-nh-苯基-o-c1-6烷基-o-c1-6烷基。

37、在一些实施方案中，r2选自噻吩基、环己烯基。

38、在一些实施方案中，式ii所示的2-溴苯乙酮化合物选自2-溴苯乙酮、6-氟-2-溴苯乙酮、6-甲氧基-2-溴苯乙酮、4-甲氧基-2-溴苯乙酮、4-氟-2-溴苯乙酮、5-氯-2-溴苯乙酮、5-甲氧基-2-溴苯乙酮或1-(7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二氧六环-6-基)乙酮。

39、在一些实施方案中，式iii所示的末端炔烃化合物选自苯乙炔、3-氯苯乙炔、3-甲基苯乙炔、2-甲基苯乙炔、3-氟苯乙炔、2-氟苯乙炔、4-三氟甲氧基苯乙炔、4-乙炔联苯、1-乙炔基-1-环己烯、3-乙炔噻吩或埃罗替尼。

40、在一些实施方案中，式iv所示的尿素衍生物选自尿素、1,1-二甲基脲、n-甲基脲、n-乙基脲、n-丁基脲、n-环己基脲、n-苄基脲或苯基脲。

41、在一些实施方案中，式i所示的1-萘胺类化合物选自以下任一化合物：

42、。

43、本发明还提供式iv所示的尿素衍生物在制备式i所示的1-萘胺类化合物中的应用：

44、。

45、式iv和式i中，r1、r2、r3和r4具有上文所述的定义。

46、本发明还提供一种构建上述制备方法的产率预测的模型的方法，包括以下步骤：

47、1）通过高通量实验（hte）分别获得建模反应数据集和外部验证反应数据集，其中反应物（2-溴苯乙酮化合物、末端炔烃化合物与尿素衍生物）和产物（1-萘胺类化合物）描述符作为模型输入，产率作为模型输出；

48、2）利用描述符和学习方法优化模型，得到最佳模型，进行外部预测。

49、在一些实施方案中，建模反应数据集为560个，外部验证反应数据集为400个。

50、在一些实施方案中，所述560个反应数据集由10种式ii所示的2-溴苯乙酮化合物、8种式iii所示的末端炔烃化合物和7种式iv所示的尿素衍生物通过高通量实验平台交叉组合产生。

51、在一些实施方案中，所述400个反应数据集由10种式ii所示的2-溴苯乙酮、8种式iii所示的末端炔烃化合物和另外5种式iv所示的尿素衍生物通过高通量实验平台交叉组合产生。

52、在一些实施方案中，所述描述符为rdkit、mff、one-hot与maf中的一种。

53、在一些实施方案中，所述机器学习方法为extreme gradient boosting (xgb)、gradient boosted trees (gbt)、random forest regression (rf)与support vectorregression (svr)中的一种。

54、在一些实施方案中，560个数据集用于建模，其中80%用于训练回归模型，剩下的20%用作验证集，并进行5折交叉验证；然后通过确定系数（r2）、平均绝对误差（mae）和均方根误差（rmse）评估模型性能。

55、有益效果

56、本发明提供了一种使用铜催化剂，在碱性条件下，以尿素衍生物作胺源和2-溴苯乙酮、末端炔烃化合物为原料，高选择性和高产率地制备1-萘胺类化合物的方法，并通过机器学习建立产率预测模型。

57、该方法具有原料廉价易得，种类丰富，尤其是尿素衍生物作为一种新型的固态胺源，具有稳定、不易挥发、无刺激性气味、容易储存运输、工业合成安全性高等特点，其他原料廉价易得，无需使用配体、微波辐射等特殊反应条件，所得目标产物易分离、产率高，反应操作简单、底物适用性范围广，能兼容重要官能团，如氨基、噻吩、嘧啶等，反应条件温和，操作简单，产物产率都很高，在农药和生物活性药物上具有潜在的应用前景，工业应用性高。该方法解决了其他合成方法中所存在的低产率、低选择性，官能团兼容性窄，操作复杂、使用贵金属催化剂，有毒的有机溶剂，和/或存在安全隐患等问题。

58、本发明同时通过高通量实验收集了560个反应数据集，利用机器学习，建立了一个产率预测模型，并通过另外的400个反应数据集作为外部验证集，证实了模型具有很好的泛化能力，可以对未出现的底物进行精准的产率预测，产率误差为±7.6%。

59、术语定义与说明

60、术语定义与说明除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本技术说明书和/或权利要求书记载的范围内。

61、除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指≥3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。

62、术语“卤素”或“卤”是指氟（f）、氯（cl）、溴（br）或碘（i）。

63、一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

64、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地选自”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地选自相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地选自”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

65、在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基或c6烷基。

66、在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

67、术语“c1-6烷基”表示具有1~6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“c1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子。所述烷基的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。

68、术语“c3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3~10个碳原子。术语“c3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述c3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。

69、术语“3-6元杂环基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其包含1-4个独立选自n、o和s的杂原子的总成环原子数为3-6（如原子数为3、4、5、6）的非芳族环状基团。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子（如果存在的话）与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4h-[1,4]噻嗪基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。

70、术语“c6-10芳基”应理解为表示具有6~10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环。术语“c6-10芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9或10碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环或双环烃环，特别是具有6个碳原子的环（“c6芳基”），例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环（“c9芳基”），例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环（“c10芳基”），例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。当所述c6-10芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。

71、术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系，包括芳香性或部分芳香性的，其具有5~10个环原子且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子”。术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9或10个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自n、o和s的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-10元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-10元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-10元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-10元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。

72、除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等（如果存在）中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。

73、本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker，ed.，mcgraw-hilldictionary of chemical terms (1984) mcgraw-hill book company，new york；andeliel，e. and wilen，s.，“stereo chemistry of organic compounds”，john wiley&sons，inc.，new york，1994。