一种制备去氧胆酸中间体和去氧胆酸的方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备去氧胆酸及其中间体的方法。

背景技术：

1、去氧胆酸(式i)是一种c-7上缺羟基的胆汁酸，是胆酸失去一个氧原子衍生而得的一种游离胆汁酸。去氧胆酸具有较强的表面活性，局部注射后能精准破坏脂肪细胞的细胞膜，使脂肪细胞破裂，被巨噬细胞吞噬，而皮肤和肌肉等组织细胞因为细胞膜表面含有大量蛋白质，则不会被裂解，从而使小范围局部皮下脂肪溶解减少。2015年，凯瑟拉(kythera)公司开发的脱氧胆酸注射液被美国食品药品监督管理局批准作为可用于注射溶脂的药物上市，商品名为kybella，用于改善成人中度至重度颏下脂肪的凸起或丰满(双下巴)。

2、

3、目前去氧胆酸主要来源于动物躯体，虽然成本较低，但存在可能含有动物病原体和其他有害因子的危险。现有技术中已公开了化学合成方式制备去氧胆酸的方法。

4、cn106083969a公开了一种去氧胆酸的全合成方法，如下方案1所示。该方法在合成中间体1.10的过程中使用三氧化铬作为氧化剂。该氧化剂具有高毒性、高污染性和致癌性。

5、

6、方案1

7、cn107011401公开了一种制备去氧胆酸的方法，合成路线如方案2所示。该方法在合成中间体2.24中采用过氧化叔丁醇(tbhp)和次氯酸钠的氧化体系，避免了三氧化铬的应用。在制备化合物2.24过程中使用了氯铬酸吡啶盐(pcc)；制备2.33过程中会生成副产物，收率较低。为了提高反应收率，需要用氯铬酸吡啶盐对副产物2.34进行进一步氧化得到2.33。

8、

9、方案2

10、cn106146593公开了一种制备去氧胆酸的方法，合成路线如方案3所示。在制备中间体3.4和3.5的过程中，同样需要使用氯铬酸吡啶盐作为氧化剂，提高副产物向目标中间体的转化，以提高这两个步骤的收率。

11、

12、

13、方案3

14、现有技术工艺中使用的三氧化铬、氯铬酸吡啶盐均为含金属铬类氧化剂。铬元素是最具毒性的污染物之一，具有致癌、致突变性，对人呼吸道有刺激和腐蚀作用，可引起鼻炎、结核病、支气管炎等病症，还可诱发肺癌和鼻咽癌等。工业含铬废气和废水的排放是人为铬污染的主要来源，对此，我国先后发布《关于防治铬化合物生产建设中环境污染的若干规定》，《铬及其化合物工业污染物排放标准》、《关于加强含铬危险废物污染防治的通知》，并将含铬废物纳入《国家危险废物名录》，对铬污染物排放有严格的指标控制标准。

15、企业在排放含铬废气和废水时需要经过复杂特殊的处理工序，例如，通常采用萃取洗涤的方式去除含铬成分，需耗费大量的水资源；或者通过化学沉淀法处理，产生的含铬固体废物会造成二次污染，需委托有危险固体废物处置资质的企业进行再处理，不仅利用价值低，运输和储存不方便，还需支付高昂的污泥处置费用。因此，不管从环境保护和生产成本方面考虑，有必要开发一种不使用含铬氧化剂的方法。

技术实现思路

1、本发明的目的是克服上述问题，提供一种甾体类衍生物的氧化方法，尤其适用于制备去氧胆酸中间体的方法，该方法不需要使用含铬氧化剂，对环境友好、生产成本低、收率高、适合工业化应用。

2、本发明提供一种制备化合物n的方法，包括：化合物m经氧化反应得到化合物n，反应式如下：

3、

4、其中：

5、p为羟基保护基团，可选自苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基和苄氧羰基；优选地，p为苯甲酰基或乙酰基；

6、甾体环中的表示单键或双键；优选地，在氧化反应中的单双键类型不发生改变；任选地，甾体环上具有或不具有取代基；

7、r为烷基，优选为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等。

8、n表示亚甲基的个数，n为1-5的自然数，例如1、2、3、4、5；任选地，所述亚甲基上具有或不具有取代基，例如取代基可以是烷基，优选为c1-c4烷基；

9、所述氧化反应的氧化剂选自碘苯二乙酸、2-碘酰基苯甲酸(ibx)和戴斯马丁试剂(dmp)。优选地，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸(ibx)或戴斯马丁试剂(dmp)。

10、在一些实施方案中，化合物m、n分别如下式m1、n1所示：

11、

12、其中，结构式中p、r、的定义如上所述。

13、在另一些实施方案中，化合物m、n分别如下式m2、n2所示：

14、

15、其中，结构式中p、r、的定义同上。

16、在另一些实施方案中，化合物m、n分别如下式m3、n3所示：

17、

18、其中，结构式中p、的定义同上。

19、在一些实施方案中，所述氧化反应的氧化剂与化合物m的摩尔比可以为(0.5-10):1，优选为(0.8-5):1，更优选为(1-3):1。

20、在一些实施方案中，所述氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、乙腈等。

21、在一种示范性实施方案中，提供了一种制备去氧胆酸中间体化合物ⅳ的方法，包括将化合物ⅳ-a经氧化反应得到化合物ⅳ；

22、反应式如下：

23、

24、其中，p为羟基保护基团，例如p选自苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基和苄氧羰基；优选地，p为苯甲酰基或乙酰基；

25、所述氧化反应的氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸和戴斯马丁试剂。

26、在一些实施方案中，化合物ⅳ-a与氧化剂的摩尔比可以为(0.5-10):1，优选为(0.8-5):1，更优选为(1-3):1。

27、在一些实施方案中，所述氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、乙腈等。

28、在另一种示范性实施方案中，提供了一种去氧胆酸中间体化合物v的制备方法，包括将化合物v-b经氧化反应得到化合物v；

29、反应式如下：

30、

31、p为羟基保护基团，例如p选自苄基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、乙酰基、甲酰基、苄氧羰基中的一种；更优选地，p为苯甲酰基或乙酰基；

32、所述氧化反应的氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸和戴斯马丁试剂。

33、在一些实施方案中，氧化剂与化合物v-b的摩尔比可以为(0.5-10):1，优选为(0.8-5):1，更优选为(1-3):1。

34、在一些实施方案中，所述氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、乙腈等。

35、本发明进一步提供一种制备去氧胆酸的方法，包括以下步骤：

36、1)化合物ⅱ经氢化反应，得到化合物ⅲ；

37、2)化合物ⅲ经第一氧化反应，得到含有化合物ⅳ与化合物ⅳ-a混合物；该混合物经第二氧化反应，得到化合物ⅳ；

38、3)化合物ⅳ经第一氢化反应，得到含有化合物ⅴ、ⅴ-a及ⅴ-b的混合物；该混合物依次发生氧化反应、第二氢化反应，得到化合物ⅴ；

39、4)化合物ⅴ经还原反应，得到化合物ⅵ；

40、5)化合物ⅵ经脱保护和水解反应，得到去氧胆酸i或其盐；

41、反应式如下：

42、

43、其中，p为羟基保护基团；可选自苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基、甲酰基和苄氧羰基；优选地，p为苯甲酰基或乙酰基。

44、在一些实施方案中，步骤1)中，氢化反应在pd/c或pto2催化剂存在下进行；优选pd/c催化剂。

45、在一些实施方案中，步骤2)中，第一氧化反应在氧化剂和共氧化剂存在下进行。所述氧化剂优选为过氧化氢叔丁醇(tbhp)。所述共氧化剂选自次氯酸水溶液、pd/c、pd(ococf3)2、pd(oac)2和cui；优选为次氯酸水溶液或cui；更优选为cui。

46、在一些实施方案中，步骤2)中，第二氧化反应使用的氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸和戴斯马丁试剂。

47、在一些实施方案中，步骤2)中，第二氧化反应使用的氧化剂与化合物ⅳ-a的摩尔比可以为(0.8-5):1，例如(1-3):1，例如1:1、1.5:1、2:1等。

48、在一些实施方案中，步骤2)中，第二氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、乙腈等。

49、在一些实施方案中，步骤3)中，化合物ⅳ经第一氢化反应，得到含有化合物ⅴ、ⅴ-a及ⅴ-b的混合物；所述含化合物ⅴ、ⅴ-a及ⅴ-b的混合物经氧化反应，得到基本含化合物ⅳ和ⅴ的混合物；所述基本含化合物ⅳ和ⅴ的混合物经第二氢化反应，得到化合物ⅴ。

50、在一些实施方案中，步骤3)中，第一氢化反应和第二氢化反应在pd/c或pto2催化剂存在下进行；优选pd/c催化剂。

51、在一些实施方案中，步骤3)中，氧化反应使用的氧化剂选自2-碘酰基苯甲酸和戴斯马丁试剂。

52、在一些实施方案中，步骤3)中，氧化反应的反应溶剂包括偶极非质子溶剂，例如二甲基亚砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dma)、乙腈等。

53、在一些实施方案中，步骤3)中，氧化剂与化合物ⅴ-a及ⅴ-b均发生氧化反应。氧化剂与化合物ⅴ-a及ⅴ-b总和的摩尔比为(0.5-10):1，优选地为(0.8-5):1，例如(1-3):1。

54、在一些实施方案中，步骤4)中，还原反应使用的还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂(lial(otbu)3)。

55、在一些实施方案中，步骤5)中，脱保护和水解反应可按照已知的方法进行。例如脱保护和水解条件包含使化合物ⅵ与碱土金属氢氧化物、碱土金属醇盐或其混合物反应。在某些实施方案中，水解条件包括酸处理以获得去氧胆酸。在某些实施方案中，省略酸处理已获得相应的盐。碱土金属氢氧化物可以为氢氧化锂(lioh)或氢氧化钠(naoh)。

56、本发明的方法尝试采用新的氧化剂(例如ibx和dmp)高效完成了氧化反应，避免使用含铬氧化剂对环境和人造成的危害，也无需花费大量成本处理含铬废液，显著降低了生产成本。该方法可用于制备去氧胆酸的中间体化合物ⅳ和中间体化合物ⅴ，环境友好、后处理方便、成本低、收率高、适合工业化生产。